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专利号: 2008100607343
申请人: 浙江工业大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2023-12-11
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1、一种如式(I)所示的盐酸曲马多的合成方法,其特征在于所述的合成方法为: (1)间甲氧基溴苯和金属镁在2-甲基四氢呋喃中制得如式(II)所示的格氏试剂间甲氧基苯基溴化镁; (2)得到的格氏试剂(II)与如式(III)所示的2-二甲氨甲基环己酮在2-甲基四氢呋喃中于0~60℃保温反应0.5~12小时,经后处理得如式(IV)所示的1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇; (3)将1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)冰浴条件下在氯化氢的醇溶液中成盐得盐酸曲多马粗品,盐酸曲多马粗品经重结晶后即得盐酸曲马多(I); id="icf0001" file="S2008100607343C00011.gif" wi="147" he="30" top= "125" left = "33" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>

2、 如权利要求l所述的盐酸曲马多的合成方法,其特征在于所述的投料物质的量比2-二甲氨甲基环己酮:间甲氧基溴苯:金属镁为1.0: 1.0〜1.5: 1.0〜1.6。

3、 如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法,其特征在于所述的步骤(l)制备格氏试剂间甲氧基苯基溴化镁的步骤为:N2保护下,在反应瓶内加入镁条和2-甲基四氢呋喃,加入少量的1,2-二溴乙烷或碘粒引发反应,在0〜80。C下缓 慢滴加间甲氧基溴苯的2-甲基四氢呋喃溶液,滴毕保温反应0.5〜12小时,制得 格氏试剂(II),所述的在制备格氏试剂(II)中使用的2-甲基四氢呋喃总质量为2-二甲氨甲基环己酮质量的1.5〜4.0倍。

4、 如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法,其特征在于步骤(2)所 述的格氏试剂(II)与2-二甲氨甲基环己酮(III)的混合方式为:在0〜60'C下将2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-甲基四氢呋喃溶液滴入步骤(1)反应完毕得到的格氏试剂溶液中;或者在0〜6(TC下将步骤(1)反应完毕得到的格氏试剂溶液滴 入2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-甲基四氢呋喃溶液中。

5、 如权利要求4所述的盐酸曲马多的合成方法,其特征在于用以溶解2-二甲氨 甲基环己酮的2-甲基四氢呋喃质量为2-二甲氨甲基环己酮质量的0.5〜3.0倍。

6、 如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法,其特征在于步骤(2)所 述的后处理为:冰浴下加入饱和NH4C1溶液终止反应,分出的有机层用无水 Na2S04干燥,减压回收2-甲基四氢呋喃,残留物即为l-间甲氧苯基-2-二甲氨甲 基环己醇(IV)。

7、 如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法,其特征在于所述的步骤(3) 制备盐酸曲马多粗品的步骤为:将l-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)溶于 醇溶剂中,冰浴下慢慢通入干燥的氯化氢气体,搅拌结晶,抽滤得盐酸曲马多 粗品。

8、 如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法,其特征在于步骤(3)所 述的醇为下列之一:甲醇、乙醇、异丙醇。

9、 如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法,其特征在于步骤(3)所 述的重结晶溶剂为下列之一:丙酮、乙腈、异丙醇。

10、 如权利要求l所述的盐酸曲马多的合成方法,其特征在于所述的合成方法按照如下步骤进行:(1)N2保护下,在反应瓶内加入镁条和2-甲基四氢呋喃,加入少量的l,2-二溴 乙烷或碘粒引发反应,在0〜80。C下缓慢滴加间甲氧基溴苯的2-甲基四氢呋喃溶 液,滴毕保温反应0.5〜12小时,得到格氏试剂溶液;(2) 在0〜6(TC下将2-二甲氨甲基环己酮(m)的2-甲基四氢呋喃溶液滴入步骤 (1)制得的格氏试剂溶液中;或者在0〜6(TC下将步骤(1)制得的格氏试剂溶液滴入2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-甲基四氢呋喃溶液中,滴毕保温反应0.5〜 12小时,冰浴下加入饱和NH4C1溶液终止反应,分出的有机层用无水Na2S04 干燥,减压回收2-甲基四氢呋喃,残留物为l-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇 (IV);(3) 将步骤(2)制得的l-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)溶于醇溶剂中, 冰浴下慢慢通入干燥的氯化氢气体,搅拌结晶,抽滤得盐酸曲马多粗品,粗品 经重结晶得到盐酸曲多马OO。