1. 一种如式(I)所示的盐酸曲马多的合成方法,其特征在于所述的合成方法为:
(1)间甲氧基溴苯和金属镁在2-甲基四氢呋喃中制得如式(II)所示的格氏试剂间甲氧基苯基溴化镁;
(2)得到的格氏试剂(II)与如式(III)所示的2-二甲氨甲基环己酮在2-甲基四氢呋喃中于0~60℃保温反应0.5~12小时,经后处理得如式(IV)所示的1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇;
(3)将1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)冰浴条件下在氯化氢的醇溶液中成盐得盐酸曲多马粗品,盐酸曲多马粗品经重结晶后即得盐酸曲马多(I);
2. 如权利要求1所述的盐酸曲马多的合成方法,其特征在于所述的投料物质的量比
2-二甲氨甲基环己酮∶间甲氧基溴苯∶金属镁为1.0∶1.0~1.5∶1.0~1.6。
3. 如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法,其特征在于所述的步骤(1)制备格氏试剂间甲氧基苯基溴化镁的步骤为:N2保护下,在反应瓶内加入镁条和2-甲基四氢呋喃,加入少量的1,2-二溴乙烷或碘粒引发反应,在0~80℃下缓慢滴加间甲氧基溴苯的
2-甲基四氢呋喃溶液,滴毕保温反应0.5~12小时,制得格氏试剂(II),所述的在制备格氏试剂(II)中使用的2-甲基四氢呋喃总质量为2-二甲氨甲基环己酮质量的1.5~4.0倍。
4. 如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法,其特征在于步骤(2)所述的格氏试剂(II)与2-二甲氨甲基环己酮(III)的混合方式为:在0~60℃下将2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-甲基四氢呋喃溶液滴入步骤(1)反应完毕得到的格氏试剂溶液中;或者在0~60℃下将步骤(1)反应完毕得到的格氏试剂溶液滴入2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-甲基四氢呋喃溶液中。
5. 如权利要求4所述的盐酸曲马多的合成方法,其特征在于用以溶解2-二甲氨甲基环己酮的2-甲基四氢呋喃质量为2-二甲氨甲基环己酮质量的0.5~3.0倍。
6. 如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法,其特征在于步骤(2)所述的后处理为:冰浴下加入饱和NH4Cl溶液终止反应,分出的有机层用无水Na2SO4干燥,减压回收
2-甲基四氢呋喃,残留物即为1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)。
7. 如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法,其特征在于所述的步骤(3)制备盐酸曲马多粗品的步骤为:将1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)溶于醇溶剂中,冰浴下慢慢通入干燥的氯化氢气体,搅拌结晶,抽滤得盐酸曲马多粗品。
8. 如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法,其特征在于步骤(3)所述的醇为下列之一:甲醇、乙醇、异丙醇。
9. 如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法,其特征在于步骤(3)所述的重结晶溶剂为下列之一:丙酮、乙腈、异丙醇。
10. 如权利要求1所述的盐酸曲马多的合成方法,其特征在于所述的合成方法按照如下步骤进行:(1)N2保护下,在反应瓶内加入镁条和2-甲基四氢呋喃,加入少量的1,2-二溴乙烷或碘粒引发反应,在0~80℃下缓慢滴加间甲氧基溴苯的2-甲基四氢呋喃溶液,滴毕保温反应0.5~12小时,得到格氏试剂溶液;
(2)在0~60℃下将2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-甲基四氢呋喃溶液滴入步骤(1)制得的格氏试剂溶液中;或者在0~60℃下将步骤(1)制得的格氏试剂溶液滴入2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-甲基四氢呋喃溶液中,滴毕保温反应0.5~12小时,冰浴下加入饱和NH4Cl溶液终止反应,分出的有机层用无水Na2SO4干燥,减压回收2-甲基四氢呋喃,残留物为1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV);
(3)将步骤(2)制得的1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)溶于醇溶剂中,冰浴下慢慢通入干燥的氯化氢气体,搅拌结晶,抽滤得盐酸曲马多粗品,粗品经重结晶得到盐酸曲多马(I)。