1.一种卡巴他赛的制备方法,其特征在于按照下述步骤进行:
(1)异冰片在无水吡啶和催化量二甲氨基吡啶作用下,在四氢呋喃中加热回流20小时,生成氯代乙酸异冰片;其中所述的异冰片与无水吡啶的摩尔比为1:1-5;
(2)氯代乙酸异冰片和甲酸钠及催化量四丁基溴化铵在甲苯中加热回流两天,生成甲酸酯乙酸异冰片,所得产物溶于甲醇中,并加入催化量浓盐酸后,在室温搅拌4小时,经过过滤、洗涤、干燥后处理步骤和柱层析纯化后,得到羟基乙酸酯异冰片;其中所述的氯代乙酸异冰片和甲酸钠的摩尔比为1:1-10;
(3)室温下,羟基乙酸酯异冰片再与叔丁基二甲基氯硅烷(TBS-Cl)在三乙胺和二甲氨基吡啶存在下反应,得到TBS保护的羟基乙酸酯异冰片,其中所述的羟基乙酸酯异冰片与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:1-3;
(4)TBS保护的羟基乙酸酯异冰片与三甲硅基苯亚胺的四氢呋喃溶液在-78°C反应
16小时,经过洗涤、干燥后处理步骤和柱层析纯化后,得到3-(叔丁基二甲硅氧基)-4-苯基氮杂环丁-2-酮,其中TBS保护的羟基乙酸酯异冰片与三甲硅基苯亚胺的摩尔比为1:1-3,其中所述的反应温度为 -100°C-50°C;
(5)3-(叔丁基二甲硅氧基)-4-苯基氮杂环丁-2-酮 与二叔丁基碳酸二酯在三乙胺和二甲氨基吡啶存在下,于室温反应2小时,即生成(3R,4S)-1-(叔丁氧碳基)-3-(叔丁基二甲硅氧基)-4-苯基氮杂环丁-2-酮;其中所述3-(叔丁基二甲硅氧基)-4-苯基氮杂环丁-2-酮 与二叔丁基碳酸二酯的摩尔比为1:1-5;
(6)对10-脱乙酰基巴卡丁III中C-7和C-10位羟基的甲醚化反应,得到7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基巴卡丁III ,其中所述的甲基化试剂为碘甲烷,其中所述的10-脱乙酰基巴卡丁III与碘甲烷的摩尔比为1:2-100,其中所述的碱为氢化钠、氢化钾、六甲基二硅氮烷锂盐、六甲基二硅氮烷钠盐或六甲基二硅氮烷钾盐;其中所述的反应温度为-78°C-
25°C,其中所述的反应用溶剂是四氢呋喃、二氧六环或二甲基甲酰胺;
(7)在碱性条件下,7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基巴卡丁III 与 (3R,4S)-1-(叔丁氧碳基)-3-(叔丁基二甲硅氧基)-4-苯基氮杂环丁-2-酮在四氢呋喃中并-20°C温度下反应,生成卡巴他赛前体;其中所述的7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基巴卡丁III 与(3R,4S)-1-(叔丁氧碳基)-3-(叔丁基二甲硅氧基)-4-苯基氮杂环丁-2-酮的摩尔比为1:1-5,其中所述的碱为六甲基二硅氮烷锂盐;其中所述的7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基巴卡丁III 与六甲基二硅氮烷锂盐LiHMDS的摩尔比为1:1-3,其中所述的反应温度从为-78°C-25°C;
o
(8)将卡巴他赛前体溶于四氢呋喃中,在0C 下滴加四丁基铵氟化盐四氢呋喃溶液,搅拌反应10分钟,进一步后处理和重结晶纯化后,得到卡巴他赛,其中所述的卡巴他赛前体与四丁基铵氟化盐的摩尔比为1:1-3,其中所述的反应温度为-40°C-25°C,其中步骤(8)中使用HF/吡啶体系或盐酸/醇体系替换四丁基铵氟化盐脱去卡巴他赛前体中的硅烷保护基,生成卡巴他赛。
2.根据权利要求1所述的一种卡巴他赛的制备方法,其特征在于,其中步骤(1)中所述异冰片与无水吡啶的摩尔比为1:1;其中步骤(2)中所述的氯代乙酸异冰片和甲酸钠的摩尔比为1:4;其中步骤(3)中所述的羟基乙酸酯异冰片与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:1.2;其中步骤(4)中TBS保护的羟基乙酸酯异冰片与三甲硅基苯亚胺的摩尔比为1:
1.1; 其中所述的反应温度为-78°C-25°C;其中步骤(5)中所述3-(叔丁基二甲硅氧基)-4-苯基氮杂环丁-2-酮 与二叔丁基碳酸二酯的摩尔比为1:1.5;其中步骤(6)中所述的甲基化试剂为碘甲烷;其中所述的10-脱乙酰基巴卡丁III与碘甲烷的摩尔比为1:10;
其中所述的碱为氢化钾、六甲基二硅氮烷锂盐;其中所述的反应温度为-40°C--5°C;
其中所述的反应用溶剂是四氢呋喃;
其中步骤(7)中所述的7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基巴卡丁III 与六甲基二硅氮烷锂盐的摩尔比为1:1.1;其中所述的7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基巴卡丁III与(3R,4S)-1-(叔丁氧碳基)-3-(叔丁基二甲硅氧基)-4-苯基氮杂环丁-2-酮的摩尔比为
1:1.5;其中所述的碱为六甲基二硅氮烷锂盐;其中所述的反应温度为-30°C-0°C;其中所述的反应用溶剂为四氢呋喃;其中步骤(8)中所述的卡巴他赛前体与四丁基铵氟化盐的摩尔比为1:1.2;其中所述的反应温度为-10°C-10°C;其中所述的反应用溶剂为四氢呋喃。