1.一种异甜菊醇化合物的制备方法,其特征在于所述的方法为:将化合物前体原料用有机溶剂溶解,在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯催化剂作用下,于60~90℃温度下连续反应8~24小时,所述的前体原料为式(IX)所示化合物或式(XI)所示化合物;反应结束后将各自的反应液调节至中性后用乙酸乙酯萃取,取乙酸乙酯层浓缩后进行硅胶柱层析,收集洗脱液用重结晶溶剂重结晶,分别得到式(I-A)或式(I-B)所示的具有α-亚甲基环戊酮活性结构的异甜菊醇化合物;所述有机溶剂为吡啶、三乙胺或甲苯中的一种;所述催化剂的体积用量以前体原料物质的量计均为0.3~2mL/mmol前体原料,所述有机溶剂体积用量以前体原料物质的量计均为2.5~10mL/mmol前体原料;
式(IX)所示化合物中的R2为乙基、丙基、异丙基、苄基、正丁基、仲丁基或异丁基;
式(XI)所示化合物中的R2为乙基、丙基、异丙基、苄基、正丁基、仲丁基或异丁基;
式(I-A)、式(I-B)所示化合物中的R2均为乙基、丙基、异丙基、苄基、正丁基、仲丁基或异丁基;
所述的式(IX)所示化合物按如下方法制备:①将式(II)所示甜菊糖苷与高碘酸钠溶于水中,室温搅拌16h,向反应体系中加入氢氧化钾,回流反应3h,冷却至室温,缓慢滴加冰醋酸调节pH值至5,然后加入乙醚萃取,取上层有机相用水洗涤后以无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至干后再用甲醇重结晶,取晶体自然挥发干燥即获得式(III)所示化合物;所述式(II)所示甜菊糖苷与高碘酸钠、氢氧化钾的质量比为1:1.5:4.17,所述水的体积用量以式(II)所示甜菊糖苷质量计为41.7mL/g;②将式(III)所示的甜菊醇溶于二氯甲烷a中,-5℃下缓慢滴加二氯甲烷b和间氯过氧苯甲酸的混合溶液,室温下搅拌反应5h,滴加KI至反应液变红色,再用饱和硫代硫酸钠水溶液滴定至反应液变成白色后,反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,获得水相a和有机相a,有机相a再用饱和食盐水洗涤,获得有机相b和水相b,有机相b再经水洗涤,无水硫酸钠干燥去水分,抽滤除去干燥剂,滤液旋蒸至干,得到式(IV)所示化合物;所述式(III)所示的甜菊醇与间氯过氧苯甲酸的物质的量之比为1:1~5;所述二氯甲烷a和二氯甲烷b总体积用量以甜菊醇物质的量计为10~40mL/mmol;③将式(IV)所示化合物与碳酸钾混合后溶于二甲基亚砜中,加入溴代烷烃,30~
60℃下反应5~10h,反应液加水稀释后用乙酸乙酯萃取,取有机相经水洗、无水硫酸镁干燥除去水分、抽滤除去干燥剂、滤液浓缩至干,将浓缩物用石油醚重结晶,滤除母液,取晶体自然挥发干燥,获得式(V)所示化合物;所述式(IV)所示化合物与碳酸钾、溴代烷烃的物质的量之比为1:1:1~2,所述二甲基亚砜的体积用量以式(IV)所示化合物物质的量计为
5~20mL/mmol,所述溴代烷烃中的烷烃基为乙基、丙基、异丙基、苄基、正丁基、仲丁基或异丁基;④将式(V)所示化合物溶于无水甲醇中,再加入质量浓度10~98%H2SO4水溶液,
40~80℃下反应4~16h,调节反应液pH值至7,加水稀释后用氯仿萃取,下层有机相经水洗、无水硫酸镁干燥除去水分、抽滤除去干燥剂、滤液浓缩至干,将浓缩物以石油醚:丙酮体积比=3~5:1为洗脱剂进行硅胶柱层析,TLC跟踪收集含目标组分的洗脱液,将洗脱液浓缩至干后得到式(VI)所示化合物;所述无水甲醇体积用量以式(V)所示化合物物质的量计为10~30mL/mmol,所述硫酸水溶液的体积用量以式(V)所示化合物物质的量计为1~
10mL/mmol;⑤将式(VI)所示化合物与乙醇钠混合,在20~50℃下滴加质量浓度37%的甲醛水溶液,20~50℃反应4~16h后,将反应液调节pH值至7后加水稀释,再用氯仿萃取,取下层有机相经水洗、无水硫酸镁干燥除去水分、抽滤除去干燥剂、滤液浓缩至干后获得浓缩物,将浓缩物以体积比1:1的石油醚和丙酮混合液为展开剂进行薄层层析,收集Rf值为0.3时的化合物,即为式(VII)所示化合物;所述式(VI)所示化合物与乙醇钠中钠的物质的量之比为1:10~30,所述甲醛水溶液的体积用量以式(VI)所示化合物物质的量计为0.2~5mL/mmol;⑥将式(VII)所示化合物溶于冰乙酸中,再滴加质量浓度10%HCl水溶液,在室温下反应8~12h后,将反应液加水稀释后用乙酸乙酯萃取,取有机相经水洗、无水硫酸镁干燥除去水分、抽滤除去干燥剂、滤液浓缩至干后获得浓缩物,将浓缩物以体积比
3:1的石油醚和丙酮混合溶液为展开剂进行薄层层析,收集Rf值为0.4时的化合物,即为式(VIII)所示化合物;所述冰乙酸、HCl水溶液的体积用量以式(VII)所示化合物物质的量计分别为5~10mL/mmol、0.1mL/mmol;⑦将式(VIII)所示化合物溶于二氯甲烷c中,在重铬酸钾吡啶盐a作用下,5~25℃搅拌2~12h,或将化合物(VIII)溶于甲苯,重铬酸钾吡啶盐b作用下,60~90℃搅拌2~12h,将反应液用硅胶和乙酸乙酯以质量体积比1:2的混合液作为介质进行抽滤,获得滤液c和滤饼c,将滤饼c用乙酸乙酯洗涤、抽滤,获得滤液d,合并滤液c和滤液d并浓缩至干,获得式(IX)所示化合物;所述式(VIII)所示化合物与重铬酸钾吡啶盐a或重铬酸钾吡啶盐b的物质的量之比均为1:2~10,所述二氯甲烷c的体积用量以式(VIII)所示化合物物质的量计为10~50mL/mmol;所述甲苯的体积用量以式(VIII)所示化合物物质的量计分别为5~20mL/mmol;
式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX) 中R2 均 为 CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5、CH2CH2CH2CH3、CHCH3CH2CH3或CH2CH(CH3)2;
所述的式(XI)所示化合物按如下方法制备:(1)将式(II)所示甜菊糖苷与高碘酸钠溶于水中,室温搅拌16h,向反应体系中加入氢氧化钾,回流反应3h,冷却至室温,缓慢滴加冰醋酸调节pH值至5,然后加入乙醚萃取,取上层有机相用水洗涤后以无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至干后再用甲醇重结晶,取晶体自然挥发干燥即获得式(III)所示化合物;所述式(II)所示甜菊糖苷与高碘酸钠、氢氧化钾的质量比为1:1.5:4.17,所述水的体积用量以式(II)所示甜菊糖苷质量计为41.7mL/g;(2)将式(III)所示的甜菊醇溶于二氯甲烷a中,-5℃下缓慢滴加二氯甲烷b和间氯过氧苯甲酸的混合溶液,室温下搅拌反应5h,滴加KI至反应液变红色,再用饱和硫代硫酸钠水溶液滴定至反应液变成白色后,反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,获得水相a和有机相a,有机相a再用饱和食盐水洗涤,获得有机相b和水相b,有机相b再经水洗涤,无水硫酸钠干燥去水分,抽滤除去干燥剂,滤液旋蒸至干,得到式(IV)所示化合物;所述式(III)所示的甜菊醇与间氯过氧苯甲酸的物质的量之比为1:1~5;所述二氯甲烷a和二氯甲烷b总体积用量以甜菊醇物质的量计为10~40mL/mmol;(3)将式(IV)所示化合物与碳酸钾混合后溶于二甲基亚砜中,加入溴代烷烃,30~
60℃下反应5~10h,反应液加水稀释后用乙酸乙酯萃取,取有机相经水洗、无水硫酸镁干燥除去水分、抽滤除去干燥剂、滤液浓缩至干,将浓缩物用石油醚重结晶,滤除母液,取晶体自然挥发干燥,获得式(V)所示化合物;所述式(IV)所示化合物与碳酸钾、溴代烷烃的物质的量之比为1:1:1~2,所述二甲基亚砜的体积用量以式(IV)所示化合物物质的量计为
5~20mL/mmol,所述溴代烷烃中的烷烃基为乙基、丙基、异丙基、苄基、正丁基、仲丁基或异丁基;(4)将式(V)所示化合物溶于无水甲醇中,再加入质量浓度10~98%H2SO4水溶液,
40~80℃下反应4~16h,调节反应液pH值至7,加水稀释后用氯仿萃取,下层有机相经水洗、无水硫酸镁干燥除去水分、抽滤除去干燥剂、滤液浓缩至干,将浓缩物以石油醚:丙酮体积比=3~5:1为洗脱剂进行硅胶柱层析,TLC跟踪收集含目标组分的洗脱液,将洗脱液浓缩至干后得到式(VI)所示化合物;所述无水甲醇体积用量以式(V)所示化合物物质的量计为10~30mL/mmol,所述硫酸水溶液的体积用量以式(V)所示化合物物质的量计为1~
10mL/mmol;(5)将式(VI)所示化合物与乙醇钠混合,在20~50℃下滴加质量浓度37%的甲醛水溶液,20~50℃反应4~16h后,将反应液调节pH值至7后加水稀释,再用氯仿萃取,取下层有机相经水洗、无水硫酸镁干燥除去水分、抽滤除去干燥剂、滤液浓缩至干后获得浓缩物,将浓缩物以体积比1:1的石油醚和丙酮混合液为展开剂进行薄层层析,收集Rf值为0.3时的化合物,即为式(VII)所示化合物;所述式(VI)所示化合物与乙醇钠中钠的物质的量之比为1:10~30,所述甲醛水溶液的体积用量以式(VI)所示化合物物质的量计为0.2~5mL/mmol;(6)将式(VII)所示化合物溶于冰乙酸中,再滴加质量浓度10%HCl水溶液,在5~25℃反应2~8h后,反应液加水稀释后用乙酸乙酯萃取,取上层有机相,经水洗、无水硫酸镁干燥除去水分、抽滤除去干燥剂、滤液浓缩至干,将浓缩物以体积比5:2~5的石油醚和丙酮混合溶液为展开剂进行薄层层析,收集Rf值为0.3~0.5时的化合物,即得到式(X)所示化合物;所述冰乙酸、HCl水溶液的体积用量以式(VII)所示化合物物质的量计分别为1~10ml/mmol、0.05ml/mmol;(7)将式(X)所示化合物溶于二氯甲烷d中,在重铬酸钾吡啶盐作用下,室温搅拌反应5h,将反应液用硅胶与乙酸乙酯以质量体积比1:2的混合液作为介质进行抽滤,获得滤液e和滤饼e,将滤饼e用乙酸乙酯洗涤、抽滤,获得滤液f,合并滤液e和滤液f并浓缩至干,即为式(XI)所示化合物;所述式(X)所示化合物与重铬酸钾吡啶盐的物质的量之比为1:2~10,所述二氯甲烷d的体积用量以式(X)所示化合物物质的量计为10~50ml/mmol;
式 (V)、(VI)、(VII)、(X)、(XI) 中 R2 均 为 CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5、CH2CH2CH2CH3、CHCH3CH2CH3或CH2CH(CH3)2。
2.如权利要求1所述的异甜菊醇化合物的制备方法,其特征在于所述反应液后处理的方法为:反应结束后,将各自反应液加水稀释,用酸调节pH=7,再用乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯层用水洗涤后再用干燥剂干燥、过滤,取滤液浓缩至干,获得浓缩物,将浓缩物以体积比
5~20:1的石油醚与丙酮混合液为洗脱剂进行硅胶柱层析,TLC跟踪收集Rf值为0.3~
0.4时的洗脱液,将洗脱液浓缩至干后再用石油醚重结晶,取晶体自然挥发干燥即制得式(I)所示的具有α-亚甲基环戊酮活性结构的异甜菊醇化合物。