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专利号: 2014106912330
申请人: 苏州明锐医药科技有限公司
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2024-02-23
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种帕博西尼(I)的制备方法,

其制备步骤包括:2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯与丙二腈在氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠作用下发生环合反应生成1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈;1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈与卤代环戊烷在缚酸剂作用下发生取代反应生成N-环戊基-1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈;N-环戊基-1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈与N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍发生缩合反应生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮;6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与硒酸钠发生脱氢反应制得帕博西尼(I)。

2.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述环合反应原料2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯与丙二腈的投料摩尔比为1:0.5-1.5。

3.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述取代反应原料卤代环戊烷中的卤素为氟、氯、溴或碘。

4.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述取代反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸锂、叔丁醇钾或氢化钠。

5.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述缩合反应的原料N-环戊基-1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈与N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍的投料摩尔比为1:1.0-3.0。

6.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述缩合反应的温度为50-150℃。

7.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述脱氢反应的原料6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与硒酸钠的投料摩尔比为1:1.0-2.0。

8.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述脱氢反应的溶剂为二甲亚砜,反应温度为100-180℃。

9.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈与卤代环戊烷发生取代反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、碳酸二甲酯或二氧六环;所述2-乙酰基-2-丁烯酸酯与丙二腈发生环合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇;所述N-环戊基-1,4,5,6-四氢-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈与N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍发生缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、醋酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。