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专利号: 2014106930911
申请人: 苏州明锐医药科技有限公司
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2024-02-23
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种帕博西尼(I)的制备方法,

其制备步骤包括:1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮与乙酰乙酸酯发生环合反应生成

6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮;6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与卤代环戊烷在缚酸剂存在下发生取代反应生成6-乙酰基-

8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮;6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-

2-取代基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯发生缩合和水解反应制得帕博西尼(I);其中:1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮中的取代基为氟、氯、溴、碘、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基;乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸正丙酯、乙酰乙酸异丙酯、乙酰乙酸烯丙酯或乙酰乙酸苄酯;卤代环戊烷中的卤素为氟、氯、溴或碘。

2.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述环合反应原料1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮与乙酰乙酸酯的投料摩尔比为1:1.0-2.0。

3.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述取代反应原料6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与卤代环戊烷的投料摩尔比为1:1.0-2.0。

4.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述取代反应的缚酸剂为碳酸铯、碳酸钾、碳酸锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾或氢化钠。

5.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述取代反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、

1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、碳酸二甲酯或二氧六环。

6.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述缩合反应的原料6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯发生缩合的投料摩尔比为1:0.5-1.4。

7.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。

8.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述缩合反应的温度为50-150℃。

9.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法,所述水解反应为酸性水解,所用酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或三氟醋酸。