1.一种Cobicistat关键中间体盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法按如下步骤进行：(1)磺酸酯的制备：

将式(I)所示选择性氨基保护的L-苯丙氨醇与碱性物质混合于溶剂A中，冰浴下搅拌并滴加磺酰氯类化合物，滴完后室温搅拌反应6～24h，TLC跟踪至反应完毕，反应液水洗并干燥，蒸除溶剂后得到式(II)所示磺酸酯；

其中，所述的碱性物质选自(C1-6烷基)m胺，m为整数0、1或2；或者未取代的或被1～

3个取代基取代的苯胺或吡啶，所述的取代基各自独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或(C1-6烷基)n氨基，n为整数0、1或2；

所述的溶剂A为四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、

1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、1,2-二溴乙烷、甲苯、乙腈中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；

所述的磺酰氯类化合物为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、N,N-二甲基磺酰氯、N,N-二乙基磺酰氯、三氟甲磺酰氯或三氯甲磺酰氯，或者N-杂环的磺酰基；

所述式(I)所示选择性氨基保护的L-苯丙氨醇与碱性物质、磺酰氯类化合物的投料物质的量之比为1：1.5～8：1.0～1.5；

(2)卤代：

将步骤(1)所得式(II)所示磺酸酯与金属卤化物混合于溶剂B中，回流反应10～36h，TLC跟踪至反应完毕，反应液旋蒸回收溶剂B，残余物加水和二氯甲烷萃取，有机层干燥、旋蒸得到式(III)所示氨基保护的卤代烃；

其中，所述的金属卤化物为氯化锂、氯化钠、氯化钾、溴化锂、溴化钠、溴化钾、碘化锂、碘化钠、碘化钾中的一种或两种以上任意比例的混合物；

所述的溶剂B为丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；

所述式(II)所示磺酸酯与金属卤化物的投料物质的量之比为1：1.0～4.0；

(3)Wurtz偶联：

将催化剂和配体混合于溶剂C中，惰性气体保护下搅拌10min，加入金属单质和步骤(2)所得式(III)所示氨基保护的卤代烃，于0～80℃密闭反应0.5～6h，TLC跟踪至反应完毕，反应液经后处理得到式(IV)所示双分子偶联产物；

其中，所述的催化剂为六水合氯化镍、双(三苯基膦)氯化镍、1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍、1,2-双(二苯基膦)丙烷氯化镍、乙酰丙酮镍、二氯化双(三环己基膦)镍、氯化镍乙二醇二甲醚络合物、溴化镍、二溴双(三苯基膦)化镍、碘化镍中的一种或两种以上任意比例的混合物；

所述的配体为吡啶、含1～3个取代基的吡啶、二联吡啶、含1～3个取代基的二联吡啶、菲啰啉、含1～3个取代基的菲啰啉、三联吡啶、含1～3个取代基的三联吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物；其中，所述含1～3个取代基的吡啶中，所述取代基各自独立选自2-氨基、2-乙酰基、2-苯基或3-氰基；所述含1～3个取代基的二联吡啶中，所述取代基各自独立选自6-溴、6,6’-二甲基或6,6’-二溴；所述含1～3个取代基的菲啰啉中，所述取代基各自独立选自3-溴，5-氯、5-甲基或2,9-二甲基；所述含1～3个取代基的三联吡啶中，所述取代基各自独立选自4’-溴或4,4’,4”-三叔丁基；

所述的溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、二甲基亚砜、乙腈中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；

所述的金属单质为锰、镁、锌、铁、铜、银、铝、铬、钛或钒；

所述式(III)所示氨基保护的卤代烃与催化剂、配体、金属单质的投料物质的量之比为1：0.025～0.3：0.025～0.3：0.6～3.0；

(4)脱保护、成盐：

将步骤(3)所得式(IV)所示双分子偶联产物溶于溶剂D中，加入水合肼，回流反应2～

4h，滤除反应体系中的固体，滤液旋蒸回收溶剂D，残余物加二氯甲烷溶解，通入氯化氢气体

0.5～8h，固体析出，过滤，滤饼干燥即得式(V)所示Cobicistat关键中间体盐酸盐；

其中，所述溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；

所述水合肼以质量浓度为40％～80％水合肼水溶液的形式提供；

所述式(IV)所示双分子偶联产物与水合肼的投料物质的量之比为1：2～12；

1

式(I)、(II)、(III)、(IV)中，R为苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、顺丁烯二酰基、丁二酰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、苄基或对甲氧基苄基；

2

R为氢、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、顺丁烯二酰基、丁二酰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、苄基或对甲氧基苄基；

3

式II中，R为甲磺酰基、对甲苯磺酰基、N,N-二甲基磺酰基、N,N-二乙基磺酰基、三氟甲磺酰基或三氯甲磺酰基，或者N-杂环的磺酰基；

式III中，X为氯、溴或碘。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的碱性物质A为N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正丁胺、苯胺、N-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述溶剂A的体积用量以式(I)所示选择性氨基保护的L-苯丙氨醇的质量计为9～12mL/g。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述的金属卤化物为氯化锂、氯化钠、氯化钾、溴化锂、溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾中的一种或两种以上任意比例的混合物。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述溶剂B的体积用量以式(II)所示磺酸酯的质量计为5～8mL/g。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述的催化剂为六水合氯化镍、双(三苯基膦)氯化镍、1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍、氯化镍乙二醇二甲醚络合物、溴化镍、二溴双(三苯基膦)化镍中的一种或两种以上任意比例的混合物。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述的配体为二联吡啶、含

1～3个取代基的二联吡啶、三联吡啶、含1～3个取代基的三联吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述含1～3个取代基的二联吡啶中，所述取代基各自独立选自6-溴、

6,6’-二甲基或6,6’-二溴；所述含1～3个取代基的三联吡啶中，所述取代基各自独立选自4’-溴或4,4’,4”-三叔丁基。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述溶剂C的体积用量以式(III)所示氨基保护的卤代烃的质量计为7～9mL/g。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述的金属单质为锰、镁、锌、铁或铜。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述溶剂D的体积用量以式(IV)所示双分子偶联产物的质量计为30～40mL/g。