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专利号: 2015104140693
申请人: 齐鲁工业大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 医学或兽医学;卫生学
更新日期:2024-01-05
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.具有如下结构式P2、P3、P4、P5、P9、P11、P12所示的化合物或其药学上可接受的盐:。

2.根据权利要求1所述化合物的制备方法,包括如下Scheme 1, Scheme 2, Scheme 3 所示的各步有机反应,对R、R1‑R5的定义具体指定为权利要求1 中化合物所示,Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

其中Scheme 1:反应步骤a的条件为:NBS与对硝基甲苯摩尔比范围为0.8:1 1.5:1,BPO~

与对硝基甲苯摩尔比范围为0.9:1 1.5:1,溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N,N–二甲~

基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4‑二氧六环,四氯化碳单种溶剂或溶剂的组合,反应温度为0 80℃,反应时间3 12小时,反应结束后经萃取、结晶、柱层析进行纯化得化合物5,收率~ ~

范围50% 95%;反应步骤b的条件为:邻苯二甲酰亚胺钾与化合物5摩尔比范围为0.9:1 2.5:~ ~

1,四丁基溴化铵与化合物5摩尔比范围为0.01:1 0.1:1,溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或乙~

醚、N,N–二甲基甲酰胺单种溶剂或溶剂的组合,反应时间为1 12小时,反应结束后经萃取、~

结晶进行纯化得化合物6,收率范围50% 95%;反应步骤c的条件为:水合肼与化合物6摩尔比~

范围为0.8:1 5:1,溶剂为甲醇、二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N,N–二甲基甲酰胺或二甲~

亚砜或丙酮或1,4‑二氧六环单种溶剂或溶剂的组合,反应温度为0 80℃,反应时间3 18小~ ~

时,反应结束后经萃取、结晶、柱层析进行纯化得化合物7,收率范围50% 95%;反应步骤d的~

条件为:甲基磺酰氯与化合物7摩尔比范围为0.8:1 1.5:1,吡啶与化合物7的摩尔比为0.8:~

1 5:1,溶剂二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4‑二~

氧六环单种溶剂或溶剂的组合,反应温度为0 80℃,反应时间6 18小时,反应结束后经萃~ ~

取、结晶、柱层析进行纯化得化合物8,收率范围50% 90%;反应步骤e的条件为:α‑溴代芳香~

烃与化合物8摩尔比范围为0.8:1 2:1,碳酸钾与化合物8摩尔比范围为0.9:1 5:1,溶剂为~ ~

N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4‑二氧六环单种溶剂或溶剂的组合,反应温度为

0 80℃,反应时间3 18小时,反应结束后经萃取、结晶、柱层析进行纯化得化合物9,收率范~ ~

围50% 95%;反应步骤f的条件为:六水合氯化镍与化合物9摩尔比范围为0.9:1 2.5:1,硼氢~ ~

化钠与化合物9摩尔比范围为0.9:1 4:1,溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚单种溶剂或溶~

剂的组合,反应时间为10分钟 12小时,反应结束后经萃取、结晶进行纯化得化合物10,收率~

范围50% 95%; 反应步骤g的条件为:(i)苯酚与硫酸二甲酯摩尔比范围为0.8:1 1.5:1,苯~ ~

酚与氢氧化钾摩尔比范围为0.9:1 1.5:1,溶剂为甲醇、二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N,~

N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4‑二氧六环,四氯化碳单种溶剂或溶剂的组合,反应温度为0 25℃,反应时间3 12小时,反应结束后经萃取、结晶、柱层析进行纯化得化合物~ ~

11a,收率范围50% 95%;(ii)溴代烷烃与苯酚摩尔比范围为0.8:1 2:1,碳酸钾与苯酚摩尔~ ~

比范围为0.9:1 5:1,溶剂为N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4‑二氧六环单种溶~

剂或溶剂的组合,反应温度为0 80℃,反应时间3 18小时,反应结束后经萃取、结晶、柱层析~ ~

进行纯化得化合物11b‑d,收率范围50% 95%;反应步骤h的条件为:化合物11与氯磺酸的体~

积比范围为0.9:1 5:1,溶剂为二氯甲烷、或甲醇或乙醚或N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或~

丙酮或1,4‑二氧六环单种溶剂或溶剂的组合,反应温度为0 25℃,反应时间3 18小时,反应~ ~

结束后经萃取、结晶、柱层析进行纯化得化合物12,收率范围50% 95%;反应步骤i的条件为:~

对甲基苯胺与化合物烷基磺酰氯的摩尔比范围为1:1 1:2,吡啶与化合物烷基磺酰氯的摩~

尔比为0.8:1 5:1,溶剂二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙~

酮或1,4‑二氧六环单种溶剂或溶剂的组合,反应温度为0 80℃,反应时间6 18小时,反应结~ ~

束后经萃取、结晶、柱层析进行纯化得化合物14,收率范围50% 90%;反应步骤j的条件为:化~

合物14与溴乙酸甲酯的摩尔比范围为1:1 1:2,钠氢与化合物14的摩尔比范围为0.9:1 2:~ ~

1,溶剂为N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4‑二氧六环单种溶剂或溶剂的组合,反应时间为6 18小时;反应结束后经萃取、结晶、柱层析进行纯化得化合物15,收率范围50%~ ~

90%;反应步骤k的条件为:NBS与化合物15摩尔比范围为0.8:1 1.5:1,AIBN与化合物15摩尔~

比范围为0.9:1 1.5:1,溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚~

砜或丙酮或1,4‑二氧六环,四氯化碳单种溶剂或溶剂的组合,反应温度为0 80℃,反应时间~

3 12小时,反应结束后经萃取、结晶、柱层析进行纯化得化合物16,收率范围50% 95%;反应~ ~

步骤l的条件为:芳香基磺酰氯与化合物10摩尔比范围为0.8:1 1.5:1,吡啶与化合物10摩~

尔比范围为0.9:1 1.5:1,DMAP与化合物10的摩尔比为0.01:1 0.5:1溶剂为二氯甲烷、或四~ ~

氢呋喃或乙醚或N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4‑二氧六环单种溶剂或溶剂的组合,反应温度为0 80℃,反应时间3 18小时,反应结束后经萃取、结晶、柱层析进行纯化得~ ~

化合物13,收率范围50% 95%;反应步骤m的条件为:化合物16与化合物13摩尔比范围为0.8:~

1 1.5:1,碳酸钾与化合物13摩尔比范围为0.9:1 5:1,溶剂为N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚~ ~

砜或丙酮或1,4‑二氧六环单种溶剂或溶剂的组合,反应温度为0 80℃,反应时间3 18小时,~ ~

反应结束后经萃取、结晶、柱层析进行纯化得化合物17,收率范围50% 95%;其中Scheme 2:~

反应步骤的条件a‑e 分别与 Scheme 1中d,e,f,l,m的条件相同,最终获得化合物22;其中Scheme 3:反应步骤的条件a‑d 分别与 Scheme 1中l,m,f,l的条件相同,最终获得化合物

26。

3.权利要求1中任一所述的化合物在制备 PTP1B酶抑制剂中的用途。