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专利号: 201610541082X
申请人: 杭州雷索药业有限公司
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2024-08-03
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种4-饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂,为具有如下结构通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐:其中,R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、芳基、杂环基、-(CH2)wOR10、-(CH2)wNR10R11、-CO2R10、-CONR10R11、-(CH2)wSO2R8、-(CH2)wSO2NR2R8中的一种或几种;

R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基或氨基;

R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-NR2COR8、-NR2CONR2R8、-NR2SO2R8、-COR8、-CONR2R8、-SO2R8、-SO2NR2R8、-POR8R9、R8、R9、各自独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、芳基中的一种或几种;

R10、R11各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂环基;

所述的杂环基为选自N、O杂原子的3-12元杂环;

且n选自1~6中的任一整数值,w选自0~3中的任一整数值。

2.根据权利要求1所述的4-饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂,其特征在于:所述的结构通式Ⅰ中,R1选自氢、卤素、C1-6烷基、氰基、苯基、杂环基、-CO2R10、-(CH2)wOR10、-(CH2)wNR10R11、-CONR10R11、-(CH2)wSO2R10或-(CH2)wSO2NR2R10;

R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基;

R7选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-SO2R8、-POR8R9、-SO2NR8R9、-CONR8R9、R8、R9各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、羟基、苯基中的一种或几种;

R10、R11各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、苯基或杂环基;

所述的杂环基为选自N、O杂原子的3-6元杂环;

且n选自1~6中的任一整数值,w选自0~3中的任一整数值。

3.一种4-饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂,为具有如下结构通式Ⅱ的化合物及其药学上可接受的盐:其中,R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、芳基、杂环基、-CO2R10、-(CH2)wOR10、-(CH2)wNR10R11、-CONR10R11、-(CH2)wSO2R10、-(CH2)wSO2NR2R10中的一种或几种;

R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基或氨基;

R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-NR2COR8、-NR2CONR2R8、-NR2SO2R8、-COR8、-CONR2R8、-SO2R8、-SO2NR2R8、-POR8R9、R8、R9、各自独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、芳基中的一种或几种;

R10、R11各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂环基;

Q为-O-、-S-或-NR0-;

R0选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰胺基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种;

所述的杂环基为选自N、O杂原子的3-12元杂环;

m,n各自独立地选自0~6中的任一整数值,且m,n不同时为0。

4.根据权利要求3所述的4-饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂,其特征在于:所述的结构通式Ⅱ中,R1选自氢、卤素、C1-6烷基、氰基、苯基、杂环基、-CO2R10、-(CH2)wOR10、-(CH2)wNR10R11、-CONR10R11、-(CH2)wSO2R10或-(CH2)wSO2NR2R10;

R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基;

R7选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-SO2R8、-POR8R9、-SO2NR8R9、-CONR8R9、R8、R9各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、羟基、苯基中的一种或几种;

R10、R11各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、苯基或杂环基;

Q为-O-、-S-或-NR0-;

R0选自氢、C1-6烷基、酰胺基、羟基、苯基、杂环基中的一种或几种;

所述的杂环基为选自N、O杂原子的3-6元杂环;

m,n各自独立地选自0~6中的任一整数值,且m,n不同时为0。

5.根据权利要求1~4任一项所述的4-饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂,其特征在于:所述的芳基为苯基、萘基或蒽基;所述的杂环基为吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、杂氮环丁烷基、吡喃基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基。

6.根据权利要求1~4任一项所述的4-饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂,其特征在于:所述的卤素为氟、氯、溴、碘中的一种或几种。

7.一种4-饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂,选自如下特征化合物:

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(4-(1-((二甲胺基)甲基)环丙基)-2-异丙氧基-5-甲基苯)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

2 4

5-氯-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-((4-氧代哌啶基)甲基)环丙基)苯基)-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(甲酮基哌嗪基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

2 4

5-氯-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基哌嗪基)环丙基)苯基)-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基哌啶基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

2 4

5-氯-N-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吡咯烷基)环丙基)苯基)-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基杂氮环丁烷基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(((4-四氢吡喃基)氨基)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(吗啉代环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-((4-四氢吡喃基)氨基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(氧代-4-四氢哌啶基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(2-(4-哌啶基代环丙基))苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-三氟甲氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-氯-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-三氟甲基-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)苯基)-N4-(2-(二甲基氧磷基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)苯基)-N4-(2-(1-(乙氧基甲基)环丙基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)苯基)-N4-(2-(N-异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)苯基)-N4-(2-(羟乙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-((甲磺酰基)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(N-异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(乙氧基甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(N-异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-((三氟甲氧基)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(N-异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(羧基)环丙基)苯基)-N4-(2-(N-异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(氨甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(N-异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(4-氧代四氢吡喃)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(N-异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-((甲氨基)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(N-异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(甲酰胺)环丙基)苯基)-N4-(2-(N-异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-((4-氧代吡咯烷基)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-((4-氧代羟基氮杂环丁烷基)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶;

5-三氟甲基-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-((4-氧代哌啶基)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶。

8.一种药物组合物,包含如权利要求1~4任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份,以及一种或多种药学上可接受的载体。

9.一种如权利要求1~4任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与蛋白激酶相关的疾病的药物中的用途。

10.一种如权利要求1~4任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与间变性淋巴瘤激酶相关的疾病的药物中的用途。

11.如权利要求10所述的用途,其特征在于:所述的疾病选自细胞增殖性疾病,优选肿瘤。

12.如权利要求11所述的用途,其特征在于:所述的细胞增殖性疾病包括非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、结直肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、肝癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、卵巢癌、全身组织细胞增生症和神经母细胞瘤。