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专利号: 2016108841199
申请人: 浙江工业大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2023-12-11
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.2′-吡唑-1H-咪唑[4,5-f][1,10]菲罗啉衍生物,其特征在于其结构式如式(Ⅰ)所示:其中:R为分别相互独立的氢原子、C1-5烷基、卤素、氨基、羟基、烷氧基、硝基;R1为氢、甲基、苄基、2,4-二硝基苯基、苯基、N,N-二甲氨基丙基。

2.根据权利要求1所述的2′-吡唑-1H-咪唑[4,5-f][1,10]菲罗啉衍生物,其特征在于R为甲基、氟、氯或溴;R1为氢、甲基、苄基、2,4-二硝基苯基或N,N-二甲氨丙基。

3.一种根据权利要求1或2所述的2′-吡唑-1H-咪唑[4,5-f][1,10]菲罗啉衍生物的制备方法,其特征在于取代苯乙酮与盐酸氨基脲在乙醇、醋酸钠存在下反应生成中间体2,取代苯乙酮与2,4-二硝基苯在乙醇存在下反应生成中间体3,中间体2和中间体3分别与二取代甲酰胺在三氯氧磷作用下进行Vilsmeiere-Haack反应得到中间体4和中间体5,中间体4与R1X发生亲核取代反应得到中间体6、中间体7、中间体8,中间体4、中间体5、中间体6、中间体7、中间体8分别与1,10-菲罗啉-5,6-二酮反应得到2′-吡唑-1H-咪唑[4,5-f][1,10]菲罗啉衍生物。

4.根据权利要求3所述的2′-吡唑-1H-咪唑[4,5-f][1,10]菲罗啉衍生物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:

1)以式(1)所示的取代苯乙酮与盐酸氨基脲在乙醇、醋酸钠存在下反应生成中间体2a-d,与2,4-二硝基苯在乙醇存在下反应生成中间体3a-d,中间体2a-d、中间体3a-d分别与DMF在三氯氧磷作用下进行Vilsmeiere-Haack反应得到了中间体4a-d、中间体5a-d;

2)中间体4a-d在碘化钾为催化剂,50-80℃条件下和R1X发生亲核取代反应得到中间体

6a-d、中间体7a-d、中间体8a-d,R1X中的X为I或Cl;

3)将1,10-菲罗啉一水化合物与浓硫酸、浓硝酸混合液在溴化钾存在下反应生成式(9)所示的1,10-菲罗啉-5,6-二酮;

4)将步骤1)、步骤2)得到的中间体4a-d、中间体6a-d、中间体7a-d、中间体8a-d、中间体

5a-d溶于冰醋酸形成溶液,再与步骤3)得到的1,10-菲罗啉-5,6-二酮及醋酸铵溶液混合,加热搅拌至90-100℃进行反应,再用氨水中和反应液,收集固体,水洗、柱层析、再纯化得到目标化合物2′-吡唑-1H-咪唑[4,5-f][1,10]菲罗啉衍生物10a-d、11a-d、12a-d、13a-d、

14a-d,

其反应方程式如下:

5.根据权利要求3所述的2′-吡唑-1H-咪唑[4,5-f][1,10]菲罗啉衍生物的制备方法,其特征在于步骤1)中2a-d、3a-d与三氯氧磷、DMF投料摩尔比为1:4-4.5:25.5-26,优选为1:

4.3:25.8。

6.根据权利要求3所述的2′-吡唑-1H-咪唑[4,5-f][1,10]菲罗啉衍生物的制备方法,其特征在于步骤2)的中间体4a-d反应前先用氢化钠于DMF中常温反应半小时,中间体4a-d与氢化钠的投料摩尔比为1:2-8-3.2,优选为1:3。

7.根据权利要求3所述的2′-吡唑-1H-咪唑[4,5-f][1,10]菲罗啉衍生物的制备方法,其特征在于步骤4)中柱层析用的流动相为体积比为15:1的二氯甲烷和甲醇混合液,再纯化采用体积比为1:3的乙醇-正己烷混合体系离心进行脱色去杂。

8.一种根据权利要求1所述的2′-吡唑-1H-咪唑[4,5-f][1,10]菲罗啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

9.一种根据权利要求1所述的2′-吡唑-1H-咪唑[4,5-f][1,10]菲罗啉衍生物在肿瘤细胞抑制和凋亡活性的应用。

10.根据权利要求8所述的应用,其特征在于肿瘤细胞为非小细胞肺癌细胞株A549、人肝癌细胞株HepG2、人乳腺癌细胞株MCF-5细胞株。