1.一种具有酰基哌嗪基侧链的截短侧耳素衍生物,其特征在于:该截短侧耳素衍生物是具有如式3、式4、式5所示结构的化合物及其可药用盐:
2.根据权利要求1所述的一种具有酰基哌嗪基侧链的截短侧耳素衍生物,其特征在于:所述R4为氯代特戊酰基、2-氯丙酰基、3-氯丙酰基、3-氯苯甲酰基、4-氯丁酰基中的一种;
所述R5为 中
的一种。
所述R1为氢原子、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1~6的烷氧基中的一种;
所述R2为氢原子、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1~6的烷氧基中的一种;
所述R3为氢原子、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1~6的烷氧基中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种具有酰基哌嗪基侧链的截短侧耳素衍生物,其特征在于:所述R1为氢、羟基、氨基、羟甲基、胺甲基、氟、三氟甲基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种;
所述R2为氢、羟基、氨基、羟甲基、胺甲基、氟、三氟甲基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种;
所述R3为氢、羟基、氨基、羟甲基、胺甲基、氟、三氟甲基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种具有酰基哌嗪基侧链的截短侧耳素衍生物,其特征在于:所述R1为氢原子,R2为氢原子,R3为氢原子;
或R1为硝基,R2为氢原子,R3为氢原子;
或R1为氢原子,R2为硝基,R3为氢原子;
或R1为氢原子,R2为氢原子,R3为硝基;
或R1为氯原子,R2为氢原子,R3为氢原子;
或R1为氢原子,R2为氯原子,R3为氢原子;
或R1为氢原子,R2为氢原子,R3为氯原子;
或R1为甲氧基,R2为氢原子,R3为氢原子;
或R1为氢原子,R2为甲氢基,R3为氢原子;
或R1为氢原子,R2为氢原子,R3为甲氧基;
或R1为羟基,R2为氢原子,R3为氢原子;
或R1为氢原子,R2为羟基,R3为氢原子;
或R1为氢原子,R2为氢原子,R3为羟基;
或R1为甲基,R2为氢原子,R3为氢原子;
或R1为氢原子,R2为甲基,R3为氢原子;
或R1为氢原子,R2为氢原子,R3为甲基。
5.根据权利要求1所述的一种根据权利要求1所述的一种具有酰基哌嗪基侧链的截短侧耳素衍生物,其特征在于:所述可药用盐是具有如式3、式4、式5所示结构的化合物,与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
6.根据权利要求1-5任一项所述的一种具有酰基哌嗪基侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法,其特征在于包括以下操作步骤:(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应,获取如下式所示结构的中间体Ⅰ;
(2)以中间体Ⅰ为原料,通过与碘化钠反应进一步活化,再与N-BOC-哌嗪在碱性条件下反应,除去叔丁氧羰基获得如式2所示结构的中间体Ⅱ;
(3)以中间体Ⅱ为原料,与酰氯反应,分别获得中间体IV或如式3所示结构的中间体Ⅲ;
(4)以中间体Ⅲ或中间体IV作为原料,与各取代苯基哌嗪反应,得到如式4和式5所示结构的具有酰基哌嗪基侧链的截短侧耳素类化合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)所述反应是采用乙酸乙酯作为溶剂,在常温条件下反应3小时;所述截短侧耳素与对甲苯磺酰氯摩尔比为1:1.1;
步骤(2)所述反应是采用非质子溶剂作为溶剂,先将中间体Ⅰ溶于非质子溶剂中,溶剂用量为中间体Ⅰ质量的10倍,再加入无水碘化钠,加热回流1小时,其中中间体Ⅰ与无水碘化钠摩尔比为1:1.1;再将N-BOC-哌嗪、碱与活化所得产物一起加热回流2小时,其中中间体Ⅰ与N-BOC-哌嗪摩尔比为1:1.1,N-BOC-哌嗪与碱摩尔比为1:2;然后将上述反应所得产物加入到质量分数25%的三氟乙酸的二氯甲烷溶液,常温搅拌8h,获得中间体Ⅱ;所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯;所述非质子溶剂为乙腈。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于:步骤(3)所述反应采用非质子溶剂作为溶剂,加入酰氯及碱,与中间体Ⅱ在0℃进行反应3小时;其中中间体Ⅱ与酰氯摩尔比为1:
1.1,酰氯与碱摩尔比为1:2;其中所述酰氯为氯乙酰氯、氯代特戊酰氯、2-氯丙酰氯、3-氯苯甲酰氯、4-氯丁酰氯、3-氯丙酰氯;;所述非质子溶剂优选为乙腈;
步骤(4)所述反应采用非质子溶剂作为溶剂,加入取代苯基哌嗪及碱,与中间体Ⅲ一起加热回流3小时,即得目标产物,重结晶或柱层析纯化;其中中间体Ⅲ与取代苯基哌嗪摩尔比为1:1.1,取代苯基哌嗪与碱摩尔比为1:2;其中,所述极性非质子溶剂为二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶;其中所述取代苯基哌嗪为1-甲基哌嗪、N-苯基哌嗪、2-甲基苯基哌嗪、3-甲基苯基哌嗪、4-甲基苯基哌嗪、2-甲氧基苯基哌嗪、3-甲氧基苯基哌嗪、4-甲氧基苯基哌嗪、2-硝基苯基哌嗪、3-硝基苯基哌嗪、4-硝基苯基哌嗪、2-羟基苯基哌嗪、3-羟基苯基哌嗪、4-羟基苯基哌嗪、2-氯苯基哌嗪、3-氯苯基哌嗪或
4-氯苯基哌嗪。
9.一种药物组合物,其特征在于:该药物组合物包含了上述具有酰基哌嗪基侧链的截短侧耳素衍生物作为活性成分。
10.根据权利要求1-5任一项所述的一种具有酰基哌嗪基侧链的截短侧耳素衍生物在制备治疗感染性疾病药物中的用途,其特征在于:所述感染性疾病为人或动物经支原体或多药耐药菌感染引起的感染性疾病。