1.一种索非布韦的合成方法,其特征在于:((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯通过光延反应生成磺酸酯得到化合物1;化合物1与N-苯甲酰基胞嘧啶对接生成化合物2,化合物2制得索非布韦;
第一步:(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯与二氯甲烷混合,搅拌降温至0~10℃,将三氟乙醇-红铝甲苯溶液滴加至反应中,保持温度在10℃以下,滴加结束后保温搅拌2~3h,点板原料无剩余,生成((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯;三氟乙醇-红铝甲苯溶液为红铝70%甲苯溶液和甲苯加入100mL反应瓶中,氩气保护下降温至0~10℃,缓慢滴加三氟乙醇,滴加过程中保持温度低于10℃,滴加结束后升温至20℃制成;
第二步:向((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯中加入三苯基膦和甲磺酸,降温至0~10℃,滴加偶氮二甲酸二乙酯溶于甲苯溶液,滴加结束后升温至20~30℃反应6~8h,过滤,将滤液滴加至柠檬酸钠溶液中,搅拌10~
30min,分出有机相,水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩干后加入氯苯溶清,得到化合物1;
第三步:向反应瓶中加入N-苯甲酰基胞嘧啶,硫酸铵和氯苯,升温至90~100℃搅拌,滴加六甲基二硅胺,搅拌反应5~6h,降温至65~70℃,加入制备好的化合物1的氯苯溶液,然后滴加2,6-二甲基吡啶,保持内温65~70℃反应14~16h,降温至20~30℃,加入醋酸水溶液洗涤,饱和碳酸氢钠洗涤,有机相减压蒸出氯苯,升温至90℃搅拌0.5h,缓慢降至室温搅拌0.5h,再降至0~10℃搅拌1h,过滤,滤饼用异丙醇淋洗,50~60℃真空干燥,得白色固体,白色固体为化合物2;
第四步:在瓶中加入化合物2,75%醋酸水溶液,搅拌下升温回流,保温搅拌7~8h,回流条件下,加入水,滴加过程中有产品析出,滴加结束后降温至内温20~25℃,搅拌1~2h,抽滤,滤饼用醋酸和水混合液淋洗两遍,得到化合物3的湿品,60~70℃减压烘至恒重,得到化合物3;
第五步:于瓶中加入化合物3和正丁胺,升温至45~50℃搅拌5~6h,减压浓缩至无液体滴下,加入甲醇带干一次,加入甲醇,60~70℃加热搅拌溶清,滴加甲叔醚,20~30min滴加完毕,有大量白色固体析出,继续保温搅拌30min,冷却至20~25℃后过滤,滤饼用甲醇和甲叔醚的混合液淋洗两次,洗毕,70~80℃真空干燥,得到化合物4;
第六步:氩气保护下,于烧瓶中加入化合物4,四氢呋喃,搅拌下降至内温-5~0℃,滴加叔丁基氯化镁,滴加过程中内温保持在-5~0℃,滴加完后保持内温-5~0℃搅拌0.5h,升温至20~30℃,搅拌0.5h;降至内温0~5℃,搅拌下滴入化合物5的四氢呋喃溶液,控制滴加速度,于3~3.5h滴毕,保持内温10~15℃搅拌16~18h;滴加盐酸,滴加过程保持内温小于30℃,加入甲苯,搅拌20min,分层,有机相依次用盐酸洗涤两次、水洗涤一次、5%碳酸钠洗涤两次、饱和食盐水洗涤一次,有机相分离,无水硫酸钠干燥,常压浓缩至无液体滴下,加入二氯甲烷升温至回流搅拌溶清,滴加异丙醚,回流搅拌30min,缓慢降至30~35℃,搅拌30min,有白色固体析出,继续降温至20~25℃搅拌1~2h,过滤,加入二氯甲烷-异丙醚淋洗一次,得到白色的目标产物的粗品,将粗品加入至反应瓶中,加入二氯甲烷回流搅拌溶清,常压蒸出二氯甲烷,有少量固体析出,降温至20~25℃,搅拌4~5h,过滤,用二氯甲烷淋洗一次,40~50℃真空干燥5~6h,得目标产物的精品;
反应式为: