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专利号: 2017101952922
申请人: 南宁信肽生物技术有限责任公司
专利类型:其他
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2023-09-24
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种阿扎那韦的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:式Ⅴ化合物(S)-1-((S)-2-环氧乙基-1-苯基乙烷-2-基-氨基)-3,3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯和式Ⅷ化合物N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-苄基]肼在有机溶剂中经亲核取代反应生成式Ⅸ化合物1-[4-(2-吡啶基)苯基]-5(S)-2,5-双{[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]氨基}-4(S)-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷Ⅷ,即阿扎那韦;

反应式如下:

2.根据权利要求1所述的阿扎那韦的合成方法,其特征在于,所述有机溶剂为异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、N-甲基吗啉、三乙胺、乙烯乙二醇醚、三氯乙烯、苯乙烯中的一种或几种的混合溶剂。

3.根据权利要求1所述的阿扎那韦的合成方法,其特征在于,式Ⅴ化合物(S)-1-((S)-

2-环氧乙基-1-苯基乙烷-2-基-氨基)-3,3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯的合成方法包括如下步骤:

1)式Ⅰ化合物L-苯丙氨酸与N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸在有机溶剂中经缩合反应生成式Ⅱ化合物(S)-1-((S)-苯基丙酸-2-基-氨基)-3,3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯;

2)式Ⅱ化合物在有机溶剂中依次与氯甲酸异丁酯、重氮甲烷、溴化氢反应生成式Ⅲ化合物(S)-1-((S)-4-溴-3-羰基-1-苯基丁烷-2-基-氨基)-3,3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯;

3)式Ⅲ化合物(S)-1-((S)-4-溴-3-羰基-1-苯基丁烷-2-基-氨基)-3,3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯通过生物酶催化生成式Ⅳ化合物(S)-1-((S)-4-溴-3-羟基-1-苯基丁烷-2-基-氨基)-3,3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯;

4)式Ⅳ化合物(S)-1-((S)-4-溴-3-羟基-1-苯基丁烷-2-基-氨基)-3,3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯在有机溶剂中添加缩合剂、去酸剂进行合环反应生成式Ⅴ化合物(S)-1-((S)-2-环氧乙基-1-苯基乙烷-2-基-氨基)-3,3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯;

反应式如下:

4.根据权利要求3所述的阿扎那韦的合成方法,其特征在于,所述步骤1)中,所述缩合反应添加的缩合剂为3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮DEPBT和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺DECI的混合物;所述有机溶剂为异丙醇、四氢呋喃、己烷、环己烷、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种的混合溶剂。

5.根据权利要求4所述的阿扎那韦的合成方法,其特征在于,所述步骤1)中,所述缩合反应添加的缩合剂为3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮DEPBT和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺DECI按质量比为3︰1组成的混合物;所述有机溶剂为异丙醇、四氢呋喃、丙酮按质量比为2︰2︰1组成的混合溶剂。

6.根据权利要求5所述的阿扎那韦的合成方法,其特征在于,所述步骤2)中,所述有机溶剂为乙腈、异丙醇、吡啶、苯酚、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或几种的混合溶剂;所述式Ⅱ化合物与氯甲酸异丁酯反应0.5~1h后,向反应体系中添加重氮甲烷反应4~6h后,再向反应体系中添加溴化氢反应1~1.5h,即得式Ⅲ化合物。

7.根据权利要求6所述的阿扎那韦的合成方法,其特征在于,所述步骤3)中,所述生物酶为来自于近平滑假丝酵母的羰基还原酶的基因工程菌细胞破碎酶液;所述生物酶与式Ⅲ化合物的质量比不超过2%。

8.根据权利要求7所述的阿扎那韦的合成方法,其特征在于,所述步骤4)中,所述去酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、醇钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-羟基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉和N-甲基吗啉中的一种或几种的混合物。

9.根据权利要求1所述的阿扎那韦的合成方法,其特征在于,式Ⅷ化合物N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-苄基]肼的合成方法包括如下步骤:式Ⅵ化合物N-甲氧羰基-L-叔亮氨羰基水合肼盐酸盐与式Ⅶ化合物4-(2-吡啶基)-苯甲醛在还原剂的作用下经还原氨化反应生成式Ⅷ化合物N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-苄基]肼;

反应式如下:

10.根据权利要求9所述的阿扎那韦的合成方法,其特征在于,所添加的还原剂为LiAlH4。