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专利号: 2017105020058
申请人: 杭州雷索药业有限公司
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2024-08-26
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂,为具有如下结构通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐:

其中 ,R 1选自

R0、R8、R9各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、酰基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种;

R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11各自独立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氰基或氨基;

R12选自氢;

R13选自C1‑6烷氧基、C1‑6烷基或C3‑6环烷基;

R14’选自异丙基或异丁基;

R10、R11各自被母核嘧啶取代,或,R10、R11相互连接形成5‑7元饱和或非饱和的碳环或杂环,与母核嘧啶构成并环;

所述的芳基为苯基、萘基或蒽基;

所述的杂环基为选自N、O杂原子的3‑12元杂环;

m选自0~3中的任一整数值;p选自0~6中的任一整数值;n为1或2。

2.根据权利要求1所述的苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂,其特征在于:当n为1时,为具有如下结构通式Ⅰa的化合物及其药学上可接受的盐:其中 ,R 1选自

R0、R8、R9各自独立地选自氢、C1‑6烷基、酰基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种;

R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11各自独立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、氰基或氨基;

R13选自C1‑6烷基或C3‑6环烷基;

R14’选自异丙基或异丁基;

R10、R11各自被母核嘧啶取代,或,R10、R11相互连接形成5‑7元饱和或非饱和的碳环或杂环,与母核嘧啶构成并环;

所述的芳基为苯基、萘基或蒽基;

所述的杂环基为选自N、O杂原子的3‑6元杂环;

m选自0~3中的任一整数值;p选自0~6中的任一整数值。

3.根据权利要求2所述的苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂,其特征在于:结构通式Ⅰa中 ,R 1选 自

R0、R8、R9各自独立地选自氢、C1‑6烷基、酰基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种;

R2、R3同时为氢,或,

R2、R3中任一基团为氢,另一基团为卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、氰基或氨基;

R4、R5同时为氢,或,

R4、R5中任一基团为氢,另一基团为卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、氰基或氨基,且R4和/或R5构成R型、S型或混旋型;

R6、R7同时为氢,或,

R6、R7中任一基团为氢,另一基团为卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基,且,R6和/或R7构成R型、S型或混旋型;

R10、R11同时为氢,或,

R10、R11中任一基团为氢,另一基团为卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、氰基或氨基;

R10、R11各自被母核嘧啶取代,或,R10、R11相互连接形成5‑7元饱和或非饱和的碳环或杂环,与母核嘧啶构成并环;

R13选自C1‑6烷基或C3‑6环烷基;

R14’选自异丙基或异丁基;

所述的芳基为苯基、萘基或蒽基;

所述的杂环基为选自N、O杂原子的3‑6元杂环;

m选自0~3中的任一整数值;p选自0~6中的任一整数值。

4.根据权利要求1所述的苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂,其特征在于:当n为2时,为具有如下结构通式Ⅰb的化合物及其药学上可接受的盐:其中 ,R 1选自

R0、R8、R9各自独立地选自氢、C1‑6烷基、酰基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种;

R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R15、R16各自独立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、氰基或氨基;

R13选自C1‑6烷基或C3‑6环烷基;

R14’选自异丙基或异丁基;

R10、R11各自被母核嘧啶取代,或,R10、R11相互连接形成5‑7元饱和或非饱和的碳环或杂环,与母核嘧啶构成并环;

所述的芳基为苯基、萘基或蒽基;

所述的杂环基为选自N、O杂原子的3‑6元杂环;

m选自0~3中的任一整数值;p选自0~6中的任一整数值。

5.根据权利要求4所述的苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂,其特征在于:结构通式Ⅰb中,R1选自

R0、R8、R9各自独立地选自氢、C1‑6烷基、酰基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种;

R2、R3同时为氢,或,

R2、R3中任一基团为氢,另一基团为卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、氰基或氨基;

R4、R5同时为氢,或,

R4、R5中任一基团为氢,另一基团为卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、氰基或氨基,且R4和/或R5构成R型、S型或混旋型;

R6、R7同时为氢,或,

R6、R7中任一基团为氢,另一基团为卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、氰基或氨基;

R6和/或R7构成R型、S型或混旋型;

R15、R16同时为氢,或,

R15、R16中任一基团为氢,另一基团为卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基,且,R15和/或R16构成R型、S型或混旋型;

R10、R11同时为氢,或,

R10、R11中任一基团为氢,另一基团为卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、氰基或氨基;

R10、R11各自被母核嘧啶取代,或,R10、R11相互连接形成5‑7元饱和或非饱和的碳环或杂环,与母核嘧啶构成并环;

R13选自C1‑6烷基或C3‑6环烷基;

R14’选自异丙基或异丁基;

所述的芳基为苯基、萘基或蒽基;

所述的杂环基为选自N、O杂原子的3‑6元杂环;

m选自0~3中的任一整数值;p选自0~6中的任一整数值。

6.根据权利要求3所述的苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂,其特征在于:为具有如下结构通式Ⅰc的化合物及其药学上可接受的盐:其中 ,R 1选自

R0、R8、R9各自独立地选自氢、C1‑6烷基、酰基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种;

R2为氢、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、氰基或氨基;

R6为氢、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基,且R6构成R型、S型或混旋型;

R10、R11同时为氢,或,

R10、R11中任一基团为氢,另一基团为卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、氰基或氨基;

R13选自C1‑6烷基或C3‑6环烷基;

R14’选自异丙基或异丁基;

所述的芳基为苯基、萘基或蒽基;

所述的杂环基为选自N、O杂原子的3‑6元杂环;

m选自0~3中的任一整数值;p选自0~6中的任一整数值。

7.一种苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂,其特征在于:为具有如下结构通式Ⅰc的化合物及其药学上可接受的盐:

其中,R1选自

R0选自氢、C1‑6烷基、酰基或羟基取代的C1‑6烷基;

R2选自氢、卤素、C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基;

R6选自C1‑6烷基;且R6构成R型、S型或混旋型;

R10、R11中任一基团为氢,另一基团为卤素、C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基;

R13选自C1‑6烷基或C3‑6环烷基;

R14’选自异丙基或异丁基;

m选自0或1;p选自0。

8.一种苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂,其特征在于:为具有如下结构通式Ⅰd的化合物及其药学上可接受的盐:

其中,R1选自

R0选自氢、C1‑6烷基;

R2选自氢、卤素、C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基;

R6选自C1‑6烷基;且R6构成R型、S型或混旋型;

R10、R11中任一基团为氢,另一基团为卤素、C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基;

R13选自C1‑6烷基;

R14’选自异丙基;

m选自0或1;p选自0。

9.根据权利要求1~8中任一项所述的苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂,其特征在于:所述的杂环基为吗啉基、哌啶基、吡喃基、吡唑基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基;所述的卤素为氟、氯、溴、碘中的一种或几种。

10.一种苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂,选自如下特征化合物:

2 4

5‑氯‑N‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑哌啶基)‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N‑(3‑(异丙基磺酰基)‑

1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N ‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑(1‑甲基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N ‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑三氟甲基‑N‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑哌啶基)‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑三氟甲基‑N‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑(1‑甲基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

5‑三氟甲基‑N2‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑(1‑羟乙基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N4‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

5‑三氟甲基‑N2‑(2,6‑二甲基‑5‑(4‑(1‑甲基‑哌啶基))‑8‑二氢苯并哌喃)‑N4‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑三氟甲基‑N‑(2‑甲基‑4‑(4‑(1‑甲基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N ‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑三氟甲基‑N‑(5‑氟‑2‑甲基‑4‑(4‑(1‑甲基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N ‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑三氟甲基‑N‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑(1‑甲基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑环丙基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑三氟甲基‑N‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑(1‑甲基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N‑(3‑(异丁基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N ‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑(1‑羟乙基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N ‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N ‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑(1‑乙酰基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N ‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N ‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑(1‑哌啶基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N ‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N ‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑(1‑异丙基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N ‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑(异丙基氨基)环己基)‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N‑(2,5‑二甲基‑4‑(3‑哌啶基)‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N‑(3‑(异丙基磺酰基)‑

1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N ‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑(1‑甲基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N ‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N‑(2,5‑二甲基‑4‑(3‑吡咯烷基)‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N ‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N ‑(2,5‑二甲基‑4‑(3‑(1‑甲基‑吡咯烷基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N ‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N‑(2‑甲基‑4‑(4‑哌啶基)‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N ‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N ‑(2‑甲基‑5‑氟基‑4‑(4‑哌啶基)‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N ‑(2,6‑二甲基‑5‑(4‑(4‑哌啶基)‑8‑二氢苯并哌喃)‑N‑(3‑(异丙基磺酰基)‑

1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N ‑(2‑甲基‑4‑(4‑(1‑甲基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N‑(2‑甲基‑5‑氟基‑4‑(4‑(1‑甲基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N ‑(2,6‑二甲基‑5‑(4‑(1‑甲基‑哌啶基))‑8‑二氢苯并哌喃)‑N‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N‑(2‑甲基‑4‑(4‑哌啶基)‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N ‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N ‑(2‑甲基‑4‑(4‑(1‑甲基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N‑(7‑(4‑(1‑甲基‑哌啶基))‑1,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N ‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N‑(2‑甲基‑4‑(4‑哌啶基)‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N ‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基[3,2‑d]噻吩并嘧啶;

2 4

5‑氯‑N ‑(2‑甲基‑4‑(4‑(1‑甲基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基[3,2‑d]噻吩并嘧啶;

2 4

5‑氯‑N‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑哌啶基)‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N‑(3‑(异丙基磺酰基)‑

1‑环丙基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑哌啶基)‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N‑(3‑(异丙基磺酰基)‑

1‑异丙基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑哌啶基)‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N‑(3‑(异丙基磺酰基)‑

1‑乙基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N ‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑(1‑甲基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N ‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑环丙基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N ‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑(1‑甲基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N ‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑异丙基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N ‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑(1‑甲基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N ‑(3‑(异丙基磺酰基)‑1‑乙基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑哌啶基)‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N‑(3‑(异丁基磺酰基)‑

1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N ‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑(1‑甲基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N ‑(3‑(异丁基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑三氟甲基‑N‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑(1‑羟乙基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N ‑(3‑(异丁基磺酰基)‑1‑甲基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑哌啶基)‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N‑(3‑(异丁基磺酰基)‑

1‑环丙基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶;

2 4

5‑氯‑N ‑(2,5‑二甲基‑4‑(4‑(1‑甲基‑哌啶基))‑2,3‑(7‑苯并呋喃基))‑N ‑(3‑(异丁基磺酰基)‑1‑环丙基‑1H‑4‑吡唑基)‑2,4‑二氨基嘧啶。

11.一种药物组合物,包含如权利要求1定义的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分,以及一种或多种药学上可接受的载体。

12.一种如权利要求1定义的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗或预防与蛋白激酶相关的疾病的药物中的用途。

13.一种如权利要求1定义的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗或预防与间变性淋巴瘤激酶相关的疾病的药物中的用途。

14.如权利要求12或13所述的用途,其特征在于:所述的疾病选自细胞增殖性疾病。

15.如权利要求14所述的用途,其特征在于:所述的疾病选自肿瘤。

16.如权利要求15所述的用途,其特征在于:所述的肿瘤选自非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、结直肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、肝癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、卵巢癌、全身组织细胞增生症或神经母细胞瘤。