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专利号: 2017106978721
申请人: 江苏工程职业技术学院
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2024-01-05
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种卡格列净的合成方法,其特征在于:以4‑氟苯硼酸为起始原料与2‑甲基‑5‑溴噻吩偶联合成2‑甲基‑5‑(4‑氟苯基)噻吩,然后溴代,与4‑溴甲苯经付克烷基化反应合成2‑(2‑甲基‑5‑溴苄基)‑5‑(4‑氟苯基)噻吩,然后与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合,醚化,脱甲氧基得到降糖药卡格列净;具体包括如下步骤:(1)2‑甲基‑5‑(4‑氟苯基)噻吩的制备(I):4‑氟苯硼酸与2‑甲基‑5‑溴噻吩按照摩尔比

1:1.1‑1.3混合,以水为溶剂,四丁基溴化铵为相转移催化剂,乙酸钯催化,室温条件下反应合成2‑甲基‑5‑(4‑氟苯基)噻吩(I);具体反应如下:(2)2‑溴甲基‑5‑(4‑氟苯基)噻吩的制备(II):将2‑甲基‑5‑(4‑氟苯基)噻吩与NBS按照摩尔比1:1‑1.1溶在溶剂中反应,通过引发剂引发在60‑80℃下反应合成2‑溴甲基‑5‑(4‑氟苯基)噻吩(II);具体反应如下:

(3)2‑(2‑甲基‑5‑溴苄基)‑5‑(4‑氟苯基)噻吩的制备(III):2‑溴甲基‑5‑(4‑氟苯基)噻吩与4‑溴甲苯按照摩尔比为1:1.1‑1.3溶于溶剂中,并经路易斯酸催化合成2‑(2‑甲基‑

5‑溴苄基)‑5‑(4‑氟苯基)噻吩(III);具体反应如下:(4)1‑(1‑O‑甲基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑1‑基)‑4‑甲基‑3‑[[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基]甲基]苯的制备(IV):将2‑(2‑甲基‑5‑溴苄基)‑5‑(4‑氟苯基)噻吩溶于溶剂中,与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯反应,在正丁基锂的催化下缩合,然后在甲磺酸条件下,脱三甲基硅基保护,与甲醇醚化制备1‑(1‑O‑甲基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑1‑基)‑4‑甲基‑3‑[[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基]甲基]苯(IV);具体反应如下:(5)卡格列净的制备(V):1‑(1‑O‑甲基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑1‑基)‑4‑甲基‑3‑[[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基]甲基]苯溶于二氯甲烷/乙腈中,通过路易斯酸催化硅氢还原剂还原脱甲氧基制备卡格列净(V);具体反应如下:

2.根据权利要求1所述的卡格列净的合成方法,其特征在于:所述步骤(2)中,溶剂为四氯化碳、氯仿或二硫化碳中的任一种,引发剂为BPO或AIBN中的任一种。

3.根据权利要求1所述的卡格列净的合成方法,其特征在于:所述步骤(3)中,溶剂为乙酸乙酯、二硫化碳或硝基苯中的任一种,路易斯酸为无水三氯化铝、氯化锌或三溴化铝中的任一种。

4.根据权利要求1所述的卡格列净的合成方法,其特征在于:所述步骤(4)中,溶剂为乙醚/甲苯或四氢呋喃/甲苯溶剂体系中的任一种。

5.根据权利要求1所述的卡格列净的合成方法,其特征在于:所述步骤(5)中,路易斯酸为氯化锌、无水三氯化铝或氯化锂的任一种,硅氢还原剂为三甲基硅氢或三乙基硅氢中的任一种。