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专利号: 2017108542596
申请人: 辽宁大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2024-01-05
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.具有通式(Ⅰ)结构的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐,其中:

R为H或甲基;

Ar为6-10元芳基或5-10元杂芳基;所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子,并且Ar任选1-5个相同或不同的R1所取代;

所述的R1为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟基或氨基或卤代的C1-C6烷基、任选被羟基或氨基或卤代的C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基。

2.根据权利要求1所述的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐,其特征在于,R为H或甲基;

Ar为苯基、萘基、5-10元杂芳基;所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子,并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代;

所述的R1为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任选被卤代的C1-C6烷基、任选被卤代的C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、酯基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基。

3.根据权利要求2所述的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐,其特征在于,Ar为苯基、5-6元杂芳基;所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子,并且Ar任选1-

3个相同或不同的R1取代;

所述的R1为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被二C1-C6烷基取代的氨基、任选被卤代的C1-C6烷基、任选被卤代的C1-C6烷氧基。

4.根据权利要求3所述的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐,其特征在于,Ar为苯基,并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代;

所述的R1为氢、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二甲氨基、三氟甲基、硝基、甲氧基、甲基。

5.根据权利要求1所述的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐,其特征在于,具有如下结构式:

6.一种含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:

1)将鬼臼毒素或4’-去甲基-鬼臼毒素溶于干燥的二氯甲烷中,小心加入叠氮化钠,搅拌使其溶解,控制反应液温度-5~-10℃条件下,缓慢滴加三氟乙酸,保温反应0.5h,升至室温反应6h,冰浴下,滴入NaHCO3饱和溶液至无气泡为止,分出二氯甲烷层,水相用二氯甲烷再萃取两次,合并二氯甲烷相,无水硫酸钠干燥,减压蒸干,粗品用二氯甲烷:乙酸乙酯重结晶,得4β-叠氮基-4-脱氧表鬼臼毒素或4β-叠氮基-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素;

2)将4β-叠氮基-4-脱氧表鬼臼毒素或4β-叠氮基-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素溶于乙酸乙酯中,使之溶解,加入含水量为50%的10%Pd/C,再加入甲酸铵,加热回流搅拌6h,TLC检测反应终点,过滤,滤液用饱和食盐水洗三遍,无水硫酸钠干燥,减压蒸干得粗产物,粗产物经硅胶柱层析分离得4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素或4β-氨基-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素;

3)取苯胺,浓盐酸,水,使之溶解,该溶液冷却到0℃以下,滴加亚硝酸钠水溶液,滴加过程中保持温度低于0℃,滴毕,保温搅拌0.5h,滴加乙醇溶解的2-氰基-2-乙酰基氨基甲酸乙酯和无水乙酸钠的混合液,保温反应3h,将反应混合物中析出的固体过滤,滤饼水洗,干燥得(Z)-[2-氰基-2-(2-苯基亚肼基)乙酰基]氨基甲酸乙酯;

4)将(Z)-[2-氰基-2-(2-苯基亚肼基)乙酰基]氨基甲酸乙酯,乙酸钠加至冰乙酸中,升温至回流反应3h,将反应液冷却至室温,反应混合物慢慢倒入冰水中,搅拌,析出固体,过滤,滤饼水洗两次,石油醚洗涤两次,干燥得3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈;

5)将3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈溶解于DMF中,该溶液冷却到0℃以下,慢慢分批加入氢化钠,保温反应半小时,滴加碘甲烷的DMF溶液,搅拌反应完3h,反应完毕,将反应液倒入冰水中,搅拌半小时,析出固体,过滤,滤饼水洗两次,石油醚洗涤两次,干燥得4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈;

6)将4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈、浓盐酸和冰乙酸的混合液升温回流反应5h,减压浓缩反应液,将剩余物加入到水中,搅拌半小时,析出固体,过滤,水洗两次,干燥得4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸;

7)在反应瓶中加入4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸,4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素或4β-氨基-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素,三乙胺,DMF,室温搅拌3h,反应完毕,反应液倒入碳酸钾水溶液,分别用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,有机相用碳酸钾水溶液洗涤三次,饱和食盐水洗涤有机层两次,分出有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸去乙酸乙酯,柱层析分离得目标产物。

7.一种药物组合物,其特征在于,包含权利要求1-5中任何一项的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的赋形剂组成。

8.权利要求1-5中任何一项的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。

9.权利要求1-5中任何一项的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用,其特征在于,所述的癌症包括白血病、宫颈癌或乳腺癌。