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专利号: 2018103555753
申请人: 浙江工业大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2023-12-11
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法,其特征在于以二氢异喹啉与硝基甲烷为原料,在手性催化剂、碱及助磨剂的作用下,以1~4颗直径为8~14mm的不锈钢研磨球为研磨介质,于密闭研磨罐中,以10~30Hz的研磨频率下室温下反应20~60分钟,随后加入氯乙酰氯,在同一研磨频率下继续反应5~30分钟,反应结束后将反应混合物经体积比为6:1的石油醚和乙酸乙酯淋洗,再重结晶得到(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉,其反应方程式如下:

2.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法,其特征在于手性催化剂的投料物质的量为二氢异喹啉的5%~30%,手性催化剂为式(L1)所示的硫脲类催化剂、式(L2)所示的奎宁-硫脲类双功能催化剂、式(L3)所示的脯氨醇类催化剂或式(L4)所示的S-1,1'-联-2-萘酚催化剂的任意一种,其结构式如下所示:。

3.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法,其特征在于二氢异喹啉、硝基甲烷与氯乙酰氯的投料物质的量比为1:1~

3.5:1~3。

4.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法,其特征在于碱为三乙胺、二氮杂二环辛烷、叔丁胺、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或任意两种物质的量比为1:1的组合物;碱的投料物质的量为二氢异喹啉的1~3倍。

5.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法,其特征在于助磨剂为硅胶、中性氧化铝,氯化钠中的一种或任意两种质量比为1:1的组合物,助磨剂与二氢异喹啉的投料质量比为4.8~5.0:1。

6.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法,其特征在于重结晶溶剂为无水甲醇、无水乙醇或正丁醇中的一种,重结晶溶剂体积与(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉粗品质量比为8.9~25.7:1;重结晶温度为

40~80℃。

7.一种以权利要求1所述的(R)-吡喹酮中间体制备(R)-吡喹酮的方法,其特征在于包括如下步骤:将(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉经铁催化还原制备(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉,再将(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉与环己甲酰氯在碱及助磨剂的作用下,以1~6颗直径为6~14mm的不锈钢研磨球为研磨介质,于密闭研磨罐中,在

10~30Hz研磨频率下室温经酰胺化-环合反应10~60分钟,反应结束后混合物直接经柱层析分离纯化得到(R)-吡喹酮,柱层析溶剂为体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯混合液,其反应方程式如下:。

8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于环己甲酰氯与(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的物质的量比为1~3:1。

9.根据权利要求7所述的方法,其特征在于碱选自三乙胺、二氮杂二环辛烷、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或任意两种物质的量比为1:1的组合物;碱与(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的投料物质的量比为1~3:1。

10.根据权利要求7所述的方法,其特征在于助磨剂为硅胶、中性氧化铝及氯化钠中的一种,助磨剂与(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的投料质量比为1:2.5~2.7。

11.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法,其特征在于手性催化剂的投料物质的量为二氢异喹啉的8%~25%。

12.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法,其特征在于二氢异喹啉、硝基甲烷与氯乙酰氯的投料物质的量比为1:1.5~

3:1~2.5。

13.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法,其特征在于碱的投料物质的量为二氢异喹啉的1.2~2.5倍。

14.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法,其特征在于助磨剂与二氢异喹啉的投料质量比为4.9:1。

15.根据权利要求7所述的方法,其特征在于环己甲酰氯与(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的物质的量比为1.2~3:1。

16.根据权利要求7所述的方法,其特征在于碱选自三乙胺或氢氧化钠;碱与(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的投料物质的量比为1.5~3:1。

17.根据权利要求7所述的方法,其特征在于助磨剂为硅胶,助磨剂与(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的投料质量比为1:2.68。