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专利号: 2018113436943
申请人: 河南大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2024-01-05
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种双‑氟喹诺酮噻二唑脲类氟罗沙星衍生物,其具体特征在于为以下结构的典型化合物(I‑1~I‑18):

2.根据权利要求1所述的一种双‑氟喹诺酮噻二唑脲类氟罗沙星衍生物的制备方法,其特征在于,具体制备步骤包括:

1)以氟罗沙星(14)为原料,经与水合肼发生肼解反应可制备得式II所示的氟罗沙星酰肼;然后式II与硫氰酸钾在稀盐酸的水溶液发生缩合反应制得式III所示的氟罗沙星酰胺基硫脲化合物;最后式III在浓硫酸中发生分子内环合反应制备得到氟罗沙星C‑3噻二唑胺中间体IV;中间体目标化合物(IV)的合成制备路线如合成路线一所示;

2)将氟喹诺酮羧酸(FQ‑COOH,1~18)分别与羰基二咪唑在DMF中缩合生成相应的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′~18′);制备得到的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′~18′)分别与盐酸羟胺在吡啶中反应可方便制得相应的氟喹诺酮羟肟酸(1″~18″);氟喹诺酮羟肟酸(1″~18″)在羰基二咪唑的辅助催化下通过Lossen重排为氟喹诺酮异氰酸酯,不经分离与氟罗沙星C‑3噻二唑胺中间体IV发生缩合反应,经后处理可制备得到权利要求1的所示的一种双‑氟喹诺酮噻二唑脲类氟罗沙星衍生物(式I‑1~I‑18),合成路线如图二所示;

合成路线一中间体氟罗沙星噻二唑胺(IV)合成制备路线

氟喹诺酮羧酸(FQ‑COOH):氧氟沙星(1)、左氧氟沙星(2)、氧氟羧酸(3)、左氧氟羧酸(4)、诺氟羧酸(5)、培氟沙星(6)、N‑乙酰诺氟沙星(7)、环丙羧酸(8)、N‑甲基环丙沙星(9)、N‑乙酰环丙沙星(10)、依诺羧酸(11)、N‑甲基依诺沙星(12)、N‑乙酰依诺沙星(13)、氟罗沙星(14)、N‑甲基洛美沙星(15)、N‑甲基加替沙星(16)、N‑甲基莫西沙星(17)和芦氟沙星(18);

合成路线二目标化合物双‑氟喹诺酮噻二唑脲类氟罗沙星衍生物(I‑1~I‑18)合成制备路线。

3.根据权利要求2所述的一种双‑氟喹诺酮噻二唑脲类氟罗沙星衍生物的制备方法,其特征在于,所述式1~18所示的氟喹诺酮羧酸与羰基二咪唑的摩尔比为1:1.0~2.0。

4.根据权利要求3所述的一种双‑氟喹诺酮噻二唑脲类氟罗沙星衍生物的制备方法,其特征在于,所述式1′~18′所示的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺与盐酸羟胺的摩尔比为1:1 .0~5.0。

5.根据权利要求4所述的一种双‑氟喹诺酮噻二唑脲类氟罗沙星衍生物的制备方法,其特征在于,所述式1″~18″所示的氟喹诺酮羟肟酸与羰基二咪唑的摩尔比为1:1.0~2.0、与氟罗沙星C‑3噻二唑胺中间体V的摩尔比为1:1。

6.根据权利要求1所述的一种双‑氟喹诺酮噻二唑脲类氟罗沙星衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的一种双‑氟喹诺酮噻二唑脲类氟罗沙星衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用,其特征在于,所述抗肿瘤药物为治疗人非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、人胰腺癌、人皮肤黑色素瘤或人白血病的药物,同时为耐吉非替尼癌细胞的治疗药物。