1.一类具有通式(I)所示结构的熊果酸吲哚醌酰胺衍生物I‑b至I‑i及其药学上可接受的盐:
其中,I‑b:R=CH3,n=1;I‑c:R=C2H5,n=1;
I‑e:R=CH3,n=2;I‑f:R=C2H5,n=2;
I‑h:R=CH3,n=3;I‑i:R=C2H5,n=3。
2.权利要求1所述的通式(I)所示结构的熊果酸吲哚醌酰胺衍生物I‑b至I‑i的制备方法,其特征在于包括如下步骤:(1)熊果酸经过琼斯试剂氧化反应得到3‑氧化熊果酸,具有通式II所示结构:
(2)3‑氧化熊果酸与3,5‑二甲氧基苯肼通过Fishier吲哚合成反应得到3,5‑二甲氧基吲哚衍生物,具有通式III所示结构:
(3)吲哚衍生物与三氯氧磷和N,N‑二甲基甲酰胺发生Vilsmeier‑Haack甲酰化反应,得到3,5‑二甲氧基‑2‑醛基吲哚衍生物,具有通式IV所示结构:(4)化合物IV通过与过氧化氢进行氧化反应,得到熊果酸吲哚醌衍生物,具有通式V所示结构:
(5)化合物V通过与不同的脂肪胺进行酰胺化反应,得到熊果酸吲哚醌酰胺衍生物,具有通式I所示结构:
其中,I‑b:R=CH3,n=1;I‑c:R=C2H5,n=1;
I‑e:R=CH3,n=2;I‑f:R=C2H5,n=2;
I‑h:R=CH3,n=3;I‑i:R=C2H5,n=3。
3.根据权利要求2所述的通式(I)所示结构的熊果酸吲哚醌酰胺衍生物I‑b至I‑i的制备方法,其特征在于:在步骤(1)中,在500mL的圆底烧瓶中加入4.6mmol的熊果酸和250mL的丙酮,搅拌溶解后在冰水中搅拌反应15min,缓慢滴加1.87mL的琼斯试剂并升至室温搅拌反应5h后加入90mL异丙醇搅拌反应30min,反应结束后滤去沉淀收集滤液,滤液减压浓缩得到的浅黄绿色粘稠状固体用甲醇重结晶得到的白色针状晶体即为3‑氧化熊果酸(II)。
4.根据权利要求2所述的通式(I)所示结构的熊果酸吲哚醌酰胺衍生物I‑b至I‑i的制备方法,其特征在于:在步骤(2)中,称取3,5‑二甲氧基苯胺3mmol溶于3mL 20%盐酸在单口圆底烧瓶内;再称取亚硝酸钠4mmol溶于0.7mL水中,将之缓慢滴入在冰浴条件下的反应烧瓶内,在冰浴条件下搅拌反应1h,称取氯化亚锡6mmol溶解于1.8mL浓盐酸,缓慢滴入在冰浴条件下的上步反应完成的烧瓶内,室温下搅拌2小时,反应完成后进行抽滤,固体为3,5‑二甲氧基苯肼;所述3,5‑二甲氧基苯胺、亚硝酸钠、氯化亚锡的摩尔比为3:4:6;
称取3‑氧化熊果酸1mmol溶于10mL无水乙醇中,将上步反应的3,5‑二甲氧基苯肼3mmol加入体系中,再加入0.5mL浓盐酸,在85℃下回流3h;反应完成后,将反应物倒入装有20mL冰水的烧杯里,等冰融化,萃取,蒸馏去除溶剂,硅胶柱层析分离纯化,用20:1‑5:1的石油醚/丙酮梯度洗脱,合并产物组分,减压浓缩,去除溶剂,制得纯化合物III;所述的3‑氧化熊果酸与3,5‑二甲氧基苯肼摩尔比为1:3。
5.根据权利要求2所述的通式(I)所示结构的熊果酸吲哚醌酰胺衍生物I‑b至I‑i的制备方法,其特征在于:在步骤(3)中,将1.6mmolPOCl3滴加到搅拌并冰水冷却的2mmolDMF中反应0.5h后形成配位络合物,再将1mmol化合物III缓慢加到此络合反应液中,30℃搅拌反应3h生成中间体后,再将此中间体反应液加入搅拌的冰水中水解2h,等冰融化,萃取,蒸馏去除溶剂;硅胶柱层析分离纯化,用20:1‑10:1的石油醚/丙酮梯度洗脱,合并产物组分,减压浓缩,去除溶剂,制得纯化合物IV;所述的POCl3、DMF、化合物III的摩尔比为1.6:2:1。
6.根据权利要求2所述的通式(I)所示结构的熊果酸吲哚醌酰胺衍生物I‑b至I‑i的制备方法,其特征在于:在步骤(4)中,将0.31mmol的化合物IV用50mL的甲醇溶解,加入3mL
30%H2O2和3滴浓盐酸,混合液在冰浴下搅拌反应3h后倒入50mL冰水中,等冰融化,萃取,蒸馏去除溶剂;硅胶柱层析分离纯化,用15:1‑8:1的石油醚/丙酮梯度洗脱,合并产物组分,减压浓缩,去除溶剂,制得纯化合物V;所述的纯化合物IV:30%H2O2:浓盐酸的摩尔比为1:
96.8:15.6。
7.根据权利要求2所述的通式(I)所示结构的熊果酸吲哚醌酰胺衍生物I‑b至I‑i的制备方法,其特征在于:在步骤(5)中,所述的不同的脂肪胺为N,N‑二甲基乙二胺、N,N‑二乙基乙二胺、3‑二甲氨基丙胺、3‑二乙氨基丙胺、4‑二甲氨基丁胺、4‑二乙氨基丁胺;
在步骤(5)中,当所述的N,N‑二甲基乙二胺时,制得纯化合物I‑b;当所述的N,N‑二乙基乙二胺时,制得纯化合物I‑c;当所述的3‑二甲氨基丙胺时,制得纯化合物I‑e;当所述的3‑二乙氨基丙胺时,制得纯化合物I‑f;当所述的4‑二甲氨基丁胺时,制得纯化合物I‑h;当所述的4‑二乙氨基丁胺时,制得纯化合物I‑i。
8.权利要求1所述的具有式I所示结构的熊果酸吲哚醌酰胺衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用,其特征在于:所述肿瘤为人肝癌细胞HepG2和SMMC‑
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