1.一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)将如式(I)所示的多取代2,3-二氟-6-卤代苄醇置于溶剂A中,加入卤化物,在0-50℃下搅拌反应2-8小时,TLC跟踪至反应完毕后,反应液经水洗、干燥,得到式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤;
2)将二苯二硫醚置于溶剂B中,惰性气体保护下搅拌混合,加入碱和还原剂并于30 80~
℃下密闭反应10-30分钟,再加入步骤1)所得式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤,继续反应2-6小时,TLC跟踪至反应完毕后,反应液经水洗、干燥,得到式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚;
3)将式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚置于溶剂C中,惰性气体保护下加入格氏试剂,与-78℃~0℃下反应2-5h,再通入CO2继续反应1-3h,TLC跟踪至反应完毕后,反应液经水洗、干燥,得到式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸;
4)式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸与酰氯经傅克酰基化反应合成得到式(Ⅴ)所示的7,8-二氟二苯并[b, e]硫杂七环-11(6H)-酮,即制得所述巴洛沙韦关键中间体;
。
2.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤1)中,卤化物为三溴化磷、氯化钾、溴化钾、碘化钾、氯水、溴水、氢碘酸、氢溴酸、盐酸中的一种或两种以上混合物;溶剂A为四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、水的一种或两种以上混合物。
3.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤1)中,式(I)所示的多取代2,3-二氟-6-卤代苄醇与卤化物投料摩尔比为1:1.5-10;溶剂A的体积与式(I)所示的多取代2,3-二氟-6-卤代苄醇的物质的量的比为1.5-3:1,体积的单位为mL,物质的量的单位为mmol。
4.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤2)中,碱为氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氨水、氢氧化钙中的一种或两种以上混合物;还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、锌粉中的一种或两种以上混合物;溶剂B为丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、水的一种或两种以上混合物。
5.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤2)中,式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤与二苯二硫醚物质的量比为1:0.4-0.6,二苯二硫醚与碱、还原剂的物质的量之比为1:0.5-2:0.5-2;溶剂B的体积与式(II)所示的2,3-二氟-6-卤代苄卤的物质的量之比为2.5-5:1,体积的单位为mL,物质的量的单位为mmol。
6.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤3)中,格氏试剂为氯丙烯镁、烯丙基溴化镁、苄基氯化镁、正丁基氯化镁、叔丁基氯化镁、2-丁烯基氯化镁、环丙基溴化镁、异丙基氯化镁或异丙基溴化镁;溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈中的一种或两种混合物。
7.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤3)中,式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚与格氏试剂的物质的量之比为1:1.3-5;溶剂C的体积与式(III)所示的2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚的物质的量之比为2-5:1,体积的单位为mL,物质的量的单位为mmol。
8.根据权利要求1所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤4)的具体过程为:将式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸置于溶剂D中,滴加酰氯,室温反应1-4小时后,将反应液加入到含有路易斯酸的溶剂D中室温反应3-7小时,TLC跟踪至反应完毕后,反应液经碱洗、水洗、干燥,得到式(Ⅴ)所示的7,8-二氟二苯并[b, e]硫杂七环-11(6H)-酮。
9.根据权利要求8所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤4)中,酰氯为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、草酰氯、乙酰氯的一种或两种以上混合物;路易斯酸为三氟化硼、三氯化铁、三氯化氯、氯化锌的一种或两种以上混合物;溶剂D为丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、正己烷、甲苯、乙醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、水中的一种或两种以上混合物。
10.根据权利要求8所述的一种巴洛沙韦关键中间体的制备方法,其特征在于步骤4)中,所述式(IV)所示的3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸与酰氯、路易斯酸的物质的量之比为1:1-3:10-30。