1.一种如式(Ⅰ)或(Ⅱ)式所示的香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物及其药学上可接受的盐:
式(Ⅰ)中,
R1选自H、C1-C6直链或支链的烷烃;
R2或R3各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3;
R4选自H、C1-C6直链或支链的烷烃、3-丙炔基、苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-异丙基苄基、3,5-二氟苄基、3,5-二氯苄基、3,5-二甲基苄基、3,
5-二甲氧基苄基、2,5-二氟苄基、2,5-二氯苄基、2,5-二甲基苄基、2,5-二甲氧基苄基;
n为CH2的个数n取1-5;
式(Ⅱ)中,
R5选自H、2-Cl、3-Cl、4-Cl、2-F、3-F、4-F、2-CH3、3-CH3、4-CH3、2-OCH3、3-OCH3、4-OCH3、3,
5-二Cl、3,5-二F、3,5-二CH3、2,5-二F、2,5-二Cl、2,5-二CH3、4-NO2;
R6选自H、C1-C6直链或支链的烷烃;
R7或R8各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、CF3、OH、OCH3、COOH或COOCH3;
m为CH2的个数,m取1-5。
2.如权利要求1所述的香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于:式(Ⅰ)中,所述R1为CH3;R2为H;R3为H;R4为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CCH、3-氯苄基、4-氯苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、3,5-二氟苄基或2,5-二氟苄基;n为1;式(II)中,所述R5为H、3-Cl、4-Cl、3-F、4-F、3-CH3、4-CH3、3-OCH3、4-OCH3、3,5-二Cl、3,5-二CH3、2,5-二F或2,5-二CH3;R6为CH3;R7为H;R8为H;m为1。
3.如权利要求1所述的香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于:所述的香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物为下列之一:
4.一种如权利要求1所述的香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物的制备方法,其特征在于:所述的方法按如下步骤进行:(1)将式2所示的化合物溶于溶剂A中,依次加入碱性物质A和乙二胺,于50~80℃下应
15-40min,反应结束后,得到反应液A,经后处理得到式3所示的化合物;所述的式2所示的化合物与碱性物质、乙二胺的物质的量之比为1:1.2~2:3~5;所述的碱性物质A为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、钠氢或三乙胺中的一种或任意几种的混合物;
(2)将式5所示的香豆素溶于有机溶剂B中,再依次加入碱性物质B和式8所示的化合物,于10-60℃下反应3-12h,反应结束后,得到反应液B,经后处理分别得到式9所示的化合物;
所述的式5所示的香豆素、式8所示的化合物和碱性物质B的投料物质的量比为1:1~3:2~
4;所述的碱性物质B为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、钠氢或三乙胺中的一种或任意几种的混合物;
(3)将式7或式9所示的化合物、步骤(1)所得式3所示的化合物、碱性物质C、碘化钾溶于有机溶剂C中,于20-50℃下反应12-24h,反应结束后,得到反应液C经后处理分别得到式(I)所示的化合物或式11所示的化合物;所述的式7或式9所示的化合物、式3所示的化合物、碱性物质C、碘化钾的投料物质的量比为1:1~2:1~2:0.1~0.5;所述的碱性物质C为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、钠氢或三乙胺中的一种或任意几种的混合物;
(4)将式6所示的苯基叠氮化合物、式11所示的化合物、五水硫酸铜和L-抗坏血酸钠溶于有机溶剂D中,于10-50℃下反应12-36h,反应结束后,得到反应液D经后处理,得到式(II)所示的化合物;所述的式6所示的苯基叠氮、式11所示的化合物、五水硫酸铜和L-抗坏血酸钠的投料物质的量比为1:1~3:0.1~1:0.1~1;
5.如权利要求4所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,所述反应液A的后处理过程为:反应结束后,将得到的反应液A冷却到室温,加浓盐酸调到pH值约为2,体系浓缩,所得固体用丙酮溶解过滤洗涤,滤饼溶于水用4M氢氧化钠溶液调碱到pH约为12,用二氯甲烷萃取,蒸除溶剂得到式3所示的化合物。
6.如权利要求4所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,所述的溶剂A为水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物;所述的溶剂A的加入量以所述的式2所示的化合物的物质的量计为4~8ml/mmol。
7.如权利要求4所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的有机溶剂B为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物;所述的有机溶剂B的加入量以所述的式5所示的化合物的物质的量计为3~5ml/mmol。
8.如权利要求4所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述反应液B的后处理方法为:反应结束后,将所述的反应液B过滤,滤液浓缩,通过硅胶柱层析纯化,以体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂进行洗脱,收集含目标产物的洗脱液,蒸除溶剂得到式9所示的化合物。
9.如权利要求4所述的方法,其特征在于:步骤(3)中,所述的有机溶剂C为水、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物;所述的有机溶剂C的加入量以所述的式4所示的叠氮基吡啶酮的物质的量计为10~15ml/mmol。
10.如权利要求4所述的方法,其特征在于:步骤(3)中,所述的反应液C的后处理方法为:当反应原料为式7所示的化合物时,反应结束后,将所述的反应液C过滤,滤液浓缩,通过硅胶柱层析纯化,以体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂进行洗脱,收集含目标产物的洗脱液,蒸除溶剂得到式11所示的化合物;当反应原料为式9所示的化合物时,反应液C过滤,滤液浓缩,通过硅胶柱层析纯化,以体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂进行洗脱,收集含目标产物的洗脱液,蒸除溶剂后再溶于无水二氯甲烷中,在氮气保护下-48℃下滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液,滴毕,升至室温反应12h后,滴加甲醇淬灭反应,再过0.5h后,浓缩体系,用甲醇/乙醚重结晶,可得到终产物式(I)所示的化合物。
11.如权利要求4所述的方法,其特征在于:步骤(4)中,所述的有机溶剂D为水、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物;所述的有机溶剂D的加入量以所述的式6所示的叠氮基吡啶酮的物质的量计为10~15ml/mmol。
12.如权利要求4所述的方法,其特征在于:步骤(4)中,所述的反应液D的后处理方法为:反应结束后,将得到的反应液D浓缩,通过硅胶柱层析纯化,以体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂,得到以三氮唑为连接链的点击化合物中间体,将所述的中间体溶于二氯甲烷中,在氮气保护下-48℃下滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液,滴毕,升至室温反应12h,反应结束后,滴加甲醇淬灭反应,反应0.5h后,将得到的产物浓缩,用甲醇/乙醚重结晶,分别得到式(II)所示的化合物。
13.一种如权利要求1所述的香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物及其药学上可接受的盐或其可药用的载体在制备治疗阿尔茨海默症、帕金森病或通过单一抑制单胺氧化酶的活性、螯合金属铁离子的能力或通过同时抑制单胺氧化酶活性和螯合金属铁离子的能力的药物中的应用。