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专利号: 201811635128X
申请人: 浙江工业大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2023-12-11
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种如式(I)或式(II)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐:式(I)中,

R1选自H、C1-C6直链或支链的烷烃、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3或(CH2)xOH,其中x=1-6;

R2或R3各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3;

n为CH2的个数,n取1-6;

R4或R5各自独立为H、Cl、F、Br、CH3、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、Ar或苄基。

式(II)中,

R6选自H、C1-C6直链或支链的烷烃、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3,(CH2)xOH,其中x=1-6;

R7或R8各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3;

m为CH2的个数,m=1-6。

2.如权利要求1所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于:式(I)中,所述的R1为H、CH2OH或CH3;R2为H;R3为H或CH3;n为2-3;R4为H或CH3;R5为H或CH3。

3.如权利要求1所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于:式(II)中,所述的R6为H、CH2OH或CH3;R7为H;R8为H或CH3;m为2-3。

4.如权利要求1所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物为下列之一:

5.一种如权利要求1所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于:所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物具体按如下步骤进行:(1)将式3所示的化合物溶于溶剂C中,依次加入叠氮化钠、三苯基膦、四溴化碳,于10-

50℃下反应5-60min,反应结束后,得到反应液A,经后处理得到式4所示的叠氮基取代的羟甲基保护的吡啶酮;所述的式3所示的化合物、叠氮化钠、三苯基膦和四溴化碳的投料物质的量比为1:2~8:1~4:1~4;

(2)将式5或7所示的香豆素、溴丙炔和碱性物质A溶于有机溶剂D中,于10-50℃下反应

6-24h,反应结束后,得到反应液B,经后处理分别得到式6或8所示的炔基取代的香豆素;所述的式5或7所示的香豆素、溴丙炔和碱性物质A的投料物质的量比为1:1~3:1~4;

(3)将式4所示的叠氮基吡啶酮、式6或8所示的炔基取代的香豆素、五水硫酸铜和L-抗坏血酸钠溶于有机溶剂E中,于10-50℃下反应12-36h,反应结束后,得到反应液C经后处理,分别得到终产物式(I)或式(II)所示的化合物;所述的式4所示的叠氮基吡啶酮、式6或8所示的炔基取代的香豆素、五水硫酸铜和L-抗坏血酸钠的投料物质的量比为1:1~3:0.1~1:

0.1~1;

6.如权利要求5所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,所述的溶剂C为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物;所述的溶剂C的加入量以所述的式3所示的化合物的物质的量计为4~8ml/mmol。

7.如权利要求5所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,所述反应液A的后处理过程为:反应结束后,将所述的反应液A过滤,滤液浓缩,通过硅胶柱层析纯化,以体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂进行洗脱,收集含目标产物的洗脱液,蒸除溶剂得到式4所示的叠氮基取代的羟甲基保护的吡啶酮。

8.如权利要求5所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的碱性物质A为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺中的一种或任意几种的混合物。

9.如权利要求5所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的有机溶剂D为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物;所述的有机溶剂D的加入量以所述的式5或7所示的化合物的物质的量计为3~5ml/mmol。

10.如权利要求5所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述反应液B的后处理方法为:反应结束后,将得到的反应液B浓缩得固体,用二氯甲烷溶解,过滤不溶的滤渣,滤液浓缩,得淡黄色固体,将所述的固体用乙醇重结晶得式6或8所示的炔基取代的香豆素。

11.如权利要求5所述的方法,其特征在于:步骤(3)中,所述的有机溶剂E为水、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物;所述的有机溶剂E的加入量以所述的式4所示的叠氮基吡啶酮的物质的量计为10~15ml/mmol。

12.如权利要求5所述的方法,其特征在于:步骤(3)中,所述的反应液C的后处理方法为:反应结束后,将得到的反应液C浓缩,通过硅胶柱层析纯化,以体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂,得到以三氮唑为连接链的点击化合物中间体,将所述的中间体溶于二氯甲烷中,在氮气保护下0℃下滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液,滴毕,升至室温反应12h,反应结束后,滴加甲醇淬灭反应,反应0.5h后,将得到的产物浓缩,用甲醇/乙醚重结晶,分别得到终产物式(I)或式(II)所示的化合物。

13.一种如式(I)或(II)的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗阿尔兹海默症、抗帕金森病或通过抑制单胺氧化酶活性或螯合金属铁离子的能力来治疗的其它病症的药物中的应用。