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专利号: 2019100822437
申请人: 桂林医学院
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2023-12-11
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种麝香酮衍生物,其特征在于,包括式(A)、式(B)所示结构及上述结构药学上可接受的盐,

2.一种麝香酮衍生物的制备方法,其特征在于,所述制备方法涉及的反应路线为:

上述反应路线的具体反应步骤为:

步骤1:化合物C2的合成

边搅拌,边向盛有100g麝香酮C1的500mL甲醇溶液中加入100g的Br2,并于室温下搅拌反应过夜,反应得到的混合物用300mL饱和Na2S2O3溶液稀释并用300mL乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液并洗涤,经无水Na2SO4干燥并过滤,将滤液浓缩旋干,洗脱,硅胶层析纯化残余物,得到化合物C2;

步骤2:化合物C3的合成

边搅拌,边向盛有100g化合物C2的500mL DMSO溶液中滴加盛有59g NaN3的100mL水溶液,并于室温下搅拌反应过夜,反应得到的混合物用300mL饱和NaHCO3溶液稀释并用300mL乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液并洗涤,经无水Na2SO4干燥并过滤,将滤液浓缩旋干,得到化合物C3;

步骤3:化合物C4的合成

室温下,边搅拌,边向盛有70g化合物C3的300mL甲醇溶液中加入10g含钯Pd量为10%的Pd/C催化剂,脱气,并在H2下室温搅拌反应过夜,采用LCMS监测反应完成后过滤,将滤液浓缩旋干,得到粗产物,将上述粗产物溶于100mL4mol/L氯化氢的1,4-二氧六环溶液中,并在室温下搅拌过夜,过滤,滤饼用100mL乙酸乙酯洗涤,得到化合物C4,即为权利要求1中式(A)、式(B)所示结构的麝香酮衍生物;

步骤4:化合物C5的合成

边搅拌,边向盛有10g化合物C4的100mL DCM溶液中加入16g Et3N和13g(Boc)2O,并于室温下搅拌反应过夜,洗涤反应的混合物,用无水Na2SO4干燥并过滤,将滤液浓缩旋干,洗脱,柱层析纯化残余物,得到化合物C5;

步骤5:化合物C6的合成

将5g化合物C5置于50mL4mol/L氯化氢的1,4-二氧六环溶液中,在室温下搅拌过夜,将反应混合物浓缩旋干,并在室温下用50mL乙酸乙酯研磨5小时,过滤混合物,将滤饼浓缩旋干,得到化合物C6,即为权利要求1中式(A)、式(B)所示结构的药学上可接受的盐的麝香酮衍生物。

3.根据权利要求2所述的麝香酮衍生物的制备方法,其特征在于,步骤1中,所述洗脱采用石油醚。

4.根据权利要求2所述的麝香酮衍生物的制备方法,其特征在于,步骤1和步骤2中,所述洗涤均依次采用300mL水和300mL饱和NaCl水溶液。

5.根据权利要求2所述的麝香酮衍生物的制备方法,其特征在于,步骤3中,所述脱气采用H2,次数为3次。

6.根据权利要求2所述的麝香酮衍生物的制备方法,其特征在于,步骤4中,所述洗涤为依次采用50mL水和50mL饱和NaCl水溶液;所述洗脱采用石油醚和乙酸乙酯按体积比为10:1的混合溶剂。

7.一种如权利要求1所述的麝香酮衍生物在制备麝香酮磷脂化合物中的应用。

8.一种麝香酮磷脂化合物DSPE-PEG2000-麝香酮的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:将权利要求1所述的麝香酮衍生物、DSPE-PEG2000-NHS和三乙胺的混合物,按照8mg:1mL的比例,溶于氯仿和甲醇的混合溶剂中,于30℃磁力搅拌反应过夜,洗涤反应的混合物,洗涤产物用无水Na2SO4干燥并过滤,将滤液浓缩旋干,洗脱,层析纯化残余物,即得到麝香酮磷脂化合物DSPE-PEG2000-麝香酮,其结构式为:

9.根据权利要求8所述的氨基麝香酮磷脂化合物DSPE-PEG2000-麝香酮的制备方法,其特征在于,所述麝香酮衍生物、DSPE-PEG2000-NHS和三乙胺的混合物中,麝香酮衍生物、DSPE-PEG2000-NHS和三乙胺的摩尔比为(3~5):(2~3):(4~6),所述氯仿和甲醇的混合溶剂中,氯仿和甲醇的体积比为(2~3):1,且所述麝香酮衍生物为权利要求1中式(A)、式(B)所示结构的药学上可接受的盐。

10.根据权利要求8所述的氨基麝香酮磷脂化合物DSPE-PEG2000-麝香酮的制备方法,其特征在于,所述洗涤为依次采用50mL水和50mL饱和NaCl水溶液;所述洗脱采用石油醚和乙酸乙酯按体积比为10:1的混合溶剂。