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专利号: 2019103989475
申请人: 浙江工业大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2023-12-11
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种应用廉价金属铜制备维拉佐酮中间体的方法,所述维拉佐酮中间体为5-(哌嗪-

1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐,其特征在于所述方法包括如下步骤:

1)以5-卤代苯并呋喃甲酸乙酯为起始原料,加入碱性物质以及胺化试剂,搅拌反应至TLC监测反应终点,反应结束后抽滤水洗,烘干得白色固体维拉佐酮中间体5-卤代苯并呋喃-2-甲酰胺,所述碱性物质选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氨基钠、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、二乙基正丙胺、三正丁胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二甲氨基-4-吡啶、哌啶、吡啶,N-甲基吗啉、

2-甲基吡啶、N-乙基二异丙胺中的一种或多种,胺化试剂选自下列一种或任意几种的组合:氨水、氯化铵、甲酰胺、盐酸羟胺、水合肼、甲胺,反应温度为20 80℃;反应时间为2 8小时;

~ ~

2)氮气保护下,将步骤1)得到的5-卤代苯并呋喃-2-甲酰胺与哌嗪、碱性物质、配体、铜基催化剂加入溶剂中搅拌反应,TLC监测反应完全;反应结束后,减压蒸馏将溶剂蒸干,固体加热水洗,抽滤得固体,固体再用甲醇溶解,滴加2M的盐酸甲醇溶液将pH调至1-7,目标产物成盐析出,丙酮洗涤,抽滤干燥得白色固体维拉佐酮中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐;

铜基催化剂为氧化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或醋酸铜;

所述配体选自下列一种或任意几种的组合:N,N’-二甲基乙二胺、1,10-菲罗啉、L-脯氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、2-乙酰基环己酮;

溶剂选自下列一种或任意几种的组合:水、芳香烃、醚类、卤代烃、低级醇类、脂肪酸、酯类、酮类以及其它溶剂;所述芳香烃选自苯、甲苯、二甲苯;醚类选自二乙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚;卤代烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳;

低级醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇;脂肪酸选自乙酸;酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯;酮类选自丙酮、甲乙酮;其它溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、乙腈;

5-卤代苯并呋喃-2-甲酰胺、哌嗪、铜催化剂的投料物质的量比为1.0: 1.0 5.0:0.1~ ~

0.2;反应温度为20 150℃;反应时间为4 48小时。

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2.根据权利要求1所述的一种应用廉价金属铜制备维拉佐酮中间体的方法,其特征在于步骤1)中所述碱性物质为氢氧化锂、氢氧化钠、甲醇钠或三乙胺;

所述的胺化试剂选自下列一种或任意几种的组合:氨水、氯化铵或甲酰胺。

3.根据权利要求1所述的一种应用廉价金属铜制备维拉佐酮中间体的方法,其特征在于步骤2)所述溶剂选自下列一种或任意几种的组合:甲苯、N,N’-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇或丙酮。

4.一种维拉佐酮中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐制备维拉佐酮原料药的方法,其特征在于维拉佐酮中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐使用权利要求1-3任一所述方法制备得到,在反应瓶中加入维拉佐酮中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐、碱性物质、碱金属卤化物以及溶剂,加热至70℃搅拌1 2h后加入3-(4-~氯丁基)-5-氰基吲哚搅拌反应,反应结束后,将溶剂旋干,所得固体加水后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取,旋干,旋干所得固体用甲醇溶解,滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至1-7,目标产物维拉佐酮成盐析出,丙酮洗涤,抽滤,真空干燥得到维拉佐酮盐酸盐。

5.根据权利要求4所述的使用维拉佐酮中间体制备维拉佐酮药物的方法,其特征在于所述的溶剂选自下列一种或任意几种的组合:水、芳香烃、醚类、卤代烃、低级醇类、酯类、脂肪酸、酮类,其它溶剂;所述芳香烃选自苯、甲苯、二甲苯;醚类选自二乙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚;卤代烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳;

低级醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇;脂肪酸选自乙酸;酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯;酮类选自丙酮、甲乙酮;其他溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、乙腈。

6.根据权利要求4所述的使用维拉佐酮中间体制备维拉佐酮药物的方法,其特征在于所选用的碱性物质为无机碱性物质及有机碱性物质,所述无机碱性物质包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氨基钠、氢化钠、氢化钾中的一种或多种,所述有机碱性物质包括甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、二乙基正丙胺、三正丁胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二甲氨基-4-吡啶、哌啶、吡啶,N-甲基吗啉、2-甲基吡啶、N-乙基二异丙胺;

所述碱金属卤化物选自碘化钾、碘化钠、溴化钾或溴化钠。

7.根据权利要求4所述的使用维拉佐酮中间体制备维拉佐酮药物的方法,其特征在于反应温度为0 150℃,反应时间为1 24小时。

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8.根据权利要求4所述的使用维拉佐酮中间体制备维拉佐酮药物的方法,其特征在于所述的溶剂选自下列一种或任意几种的组合:甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或丙酮。

9.根据权利要求4所述的使用维拉佐酮中间体制备维拉佐酮药物的方法,其特征在于所选用的碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠;

所述碱金属卤化物为碘化钾或溴化钠。

10.根据权利要求4所述的使用维拉佐酮中间体制备维拉佐酮药物的方法,其特征在于反应温度为40 120℃,反应时间为4 12小时。

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