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专利号: 201910399797X
申请人: 浙江工业大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2023-12-11
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体的方法,所述依匹哌唑中间体为4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐,其特征在于,包括如下步骤:氮气保护下,4-卤代苯并[b]噻吩、哌嗪溶于溶剂,加入碱、配体、铜基催化剂,加热搅拌反应,TLC监测反应完全;待反应结束后,将反应液旋干溶剂,所得固体加水后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取,合并有机相旋干,所得固体用甲醇溶解,滴加2M的盐酸甲醇溶液将pH调至1-7,目标产物成盐析出,抽滤获得白色固体,干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐。

2.根据权利要求1所述的应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体的方法,其特征在于,所述溶剂选自下列一种或任意几种的组合:水、芳香烃、醚类、卤代烃、低级醇类、酯类、脂肪酸、酮类、其它类溶剂;所述其它类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、乙腈中的至少一种;所述芳香烃选自苯、甲苯、二甲苯中的至少一种;醚类选自二乙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚中的至少一种;卤代烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的至少一种;低级醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇中的至少一种;脂肪酸选自乙酸;酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯中的至少一种;酮类选自丙酮、甲乙酮中的至少一种;所述溶剂优选为甲苯、N,N’-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇或丙酮。

3.根据权利要求1所述的应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体的方法,其特征在于,所述铜基催化剂选自下列一种或两种的组合:一价铜化合物、二价铜化合物;所述一价铜化合物为氟化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、硫酸亚铜或硝酸亚铜,二价铜化合物为氰化铜、氯化铜、碘化铜、溴化铜、氧化铜、硫酸铜、醋酸铜、硝酸铜或三氟甲磺酸铜;

所述铜基催化剂优选为氧化亚铜、溴化亚铜、三氟甲磺酸铜、醋酸铜或氯化铜。

4.根据权利要求1所述的应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体的方法,其特征在于,所述配体选自下列一种或任意几种的组合:N-N双齿型配体、N-O双齿型配体、O-O型配体、其它类配体;所述N-N双齿型配体为(反)-1,2-环己二胺、(反)-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺、N,N’-二甲基乙二胺、1,10-菲罗啉、四甲基-1,10-邻菲罗啉、4,7-二甲氧基-1,10-邻菲罗啉、螯合希夫碱中的一种或几种;N-O双齿型配体为N-甲基甘氨酸、L-脯氨酸、N  ,N-二甲基甘氨酸、(反)-4-羟基-L-脯氨酸、8-羟基喹啉中的一种或几种;O-O型配体为N,N-二乙基水杨酰胺、2-乙酰基环己酮、2-异丁酰基环己酮、乙基2-环己酮甲酯、1,1’-二萘-2,2’-二醇、1,1,

1-三羟甲基乙烷中的一种或几种;所述其它类配体为氨基硫酚盐、2-氨基嘧啶-4,6-二醇中的一种或两种;所述配体优选为N,N’-二甲基乙二胺、1,10-菲罗啉、N ,N-二甲基甘氨酸、L-脯氨酸、8-羟基喹啉、2-乙酰基环己酮中一种或任意几种的组合。

5.根据权利要求1所述的应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体的方法,其特征在于,所述碱为无机碱性物质或有机碱性物质,所述无机碱性物质为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氨基钠、氢化钠、氢化钾中的一种或多种,所述有机碱性物质为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、二乙基正丙胺、三正丁胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二甲氨基-4-吡啶、哌啶、吡啶,N-甲基吗啉、2-甲基吡啶、N-乙基二异丙胺中的一种或多种;所述碱优选为下列之一:氢氧化钾、碳酸钾、乙醇钾、磷酸钾、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。

6.根据权利要求1所述的应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体的方法,其特征在于,4-卤代苯并[b]噻吩、哌嗪、铜基催化剂的投料物质的量比为1.0: 1.0 10.0:0.05 0.3,优选~ ~为1.0: 1.0 5.0:0.1 0.2。

~ ~

7.根据权利要求1所述的应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体的方法,其特征在于,反应温度为0 200℃,优选为20 150℃;反应时间为1 48小时,优选为4 48小时。

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8.一种使用上述权利要求1-7任一所述的方法制备得到的依匹哌唑中间体制备依匹哌唑药物的方法,其特征在于,包括如下步骤:

(1)制备7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮中间体

将7-羟基-1H-喹啉-2-酮与碳酸钾或碳酸钠在室温条件下于丙酮或N,N-二甲基甲酰胺溶液中搅拌10min后,搅拌下加入1-溴-4-氯丁烷,在30 50oC条件下搅拌1 5小时;反应结束~ ~后加水淬灭,固体析出,抽滤、水洗,所得固体用甲醇重结晶,得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮;

(2)制备依匹哌唑药物

在反应瓶中加入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐、碱性物质、碱金属卤化物以及溶剂,在70℃条件下搅拌1 2h后加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮,搅拌反应,反应结束后旋干溶剂,~所得固体加水后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取,合并有机相旋干,所得固体加入甲醇溶解,滴加2M的盐酸甲醇溶液将pH调节至1-7,依匹哌唑成盐析出,用丙酮洗涤后抽滤,得到依匹哌唑盐酸盐。

9.根据权利要求8所述的制备依匹哌唑药物的方法,其特征在于,所述的溶剂选自下列一种或任意几种的组合:水、芳香烃、醚类、卤代烃、低级醇类、脂类、脂肪酸、酮类、其它类溶剂;所述其它类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、乙腈中的至少一种;所述芳香烃选自苯、甲苯、二甲苯中的至少一种;醚类选自二乙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚中的至少一种;卤代烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的至少一种;低级醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇中的至少一种;脂肪酸选自乙酸;酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯中的至少一种;酮类选自丙酮、甲乙酮中的至少一种;所述溶剂优选为甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或丙酮;步骤2)中,加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮后,搅拌反应的温度为0 150℃,优选为40 120℃,搅拌反~ ~应的时间为1 24小时,优选为4 24小时。

~ ~

10.根据权利要求8所述的制备依匹哌唑药物的方法,其特征在于,步骤2)中,所述碱性物质为无机碱性物质或有机碱性物质,所述无机碱性物质为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氨基钠、氢化钠、氢化钾等中的一种或多种,所述有机碱性物质为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、二乙基正丙胺、三正丁胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二甲氨基-4-吡啶、哌啶、吡啶,N-甲基吗啉、2-甲基吡啶、N-乙基二异丙胺中的一种或几种,所述碱性物质优选为碳酸钠、碳酸钾或甲醇钠;所述碱金属卤化物选自碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠中的至少一种,优选为碘化钾或溴化钠。