1.一种如式(I)或式(II)所示的具潜在抗AD活性的香豆素/吡啶酮杂合衍生物及其药学上可接受的盐:
式(I)或式(II)中,
R1或R9各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、F、CF3、OH、OCH3、CHOHCH3、COOH、COOCH3或(CH2)m1OH,m1=1-6;
R2、R3、、R10或R11各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、F、CF3、OH、OCH3、CHOHCH3、COOH或COOCH3;
R4、R5、R12或R13各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、Cl、F、Br、CH3、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NHCH3、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OCH3、Ar或苄基;
R6、R7、R8、R14、R15或R16各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、Cl、F、Br、CH3、CF3、OH、COOH、COOCH3、OCH3、O(CH2)m2X、OBn、其中m2=1-6;
X选自C1-C10直链或支链的烷烃、炔烃、烯烃或环烷烃;
Y选自H、CH3、Cl、Br、F、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、OCH3、CH(CH3)2或C(CH3)2;
Z选自H、CH3、Cl、Br、F、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、OCH3、CH(CH3)2或C(CH3)2;
n1或n2为CH2的个数,n1或n2取1-6。
2.如权利要求1所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于:所述的R1或R9为H、CH3或CH2CH3;R2、R3、R4、R10或R11为H或CH3;R5或R13为H、OCH3或CH3;、R6、R8、R14或R16为H、OCH3、CH3、OH或OBn;R7或R15为H、OCH3、OCH2CH3、n1或n2各自独立为1-3。
3.如权利要求1所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物为下列之一:
4.一种如权利要求1所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于:所述的方法具体按如下步骤进行:
(1)将式8或式6所示的中间体溶于有机溶剂A中,依次加入二环己基碳二亚胺、2-巯基噻唑啉、4-二甲氨基吡啶,于10-50℃下反应6-24h,反应结束后,过滤得到滤液即为反应液B;将式3或式10所示的中间体溶于有机溶剂C中,于10-50℃下滴加反应液B,于10-50℃下反应6-24h,反应结束后,得到反应液D经后处理得到式11或12所示的羟基保护的酰胺化合物;
所述的式8或式6所示的中间体、二环己基碳二亚胺、2-巯基噻唑啉、4-二甲氨基吡啶、式3或式10所示的中间体的投料物质的量比为1:1~4:1~5:1~3;
(2)将步骤(1)所得式11或12所示的羟基保护的酰胺化合物溶于无水二氯甲烷中,得到
0.02~0.06mmol/mL的混合液,氮气保护下,-78℃~0℃下缓慢滴加1.0mol/L三氯化硼的无水二氯甲烷溶液或1.0mol/L三溴化硼的无水二氯甲烷溶液,滴加完毕后转移到室温继续搅拌反应12-24h,得到反应液E,经甲醇淬灭,减压蒸馏除去溶剂,甲醇/乙醚重结晶得到式(I)或(II)所示的化合物;所述的式11或12所示的化合物与三氯化硼的无水二氯甲烷溶液或三溴化硼的无水二氯甲烷溶液的投料物质的量比为1:1~5;
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述的有机溶剂A为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物;所述的有机溶剂A的加入量以所述的式8或式6所示的中间体的物质的量计为5~15ml/mmol。
6.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述的有机溶剂C的加入量以所述的式3或式10所示的中间体的物质的量计为5~15ml/mmol。
7.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述反应液D的后处理方法为:反应结束后,将反应液D减压浓缩反应液,经硅胶柱层析,二氯甲烷:甲醇=100:1~20:1梯度洗脱,收集含目标产物的洗脱液,得到式11或12所示的化合物。
8.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述的反应温度为20-35℃,反应时间为20-24h。
9.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,反应温度为-78~-48℃。
10.一种如权利要求1所述的式(I)或(II)的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗阿尔兹海默症、抗帕金森病或通过抑制单胺氧化酶、螯合金属铁离子、抗Aβ及抗氧化等来治疗的其它病症的药物中的应用。