1.一种卡格列净中间体的合成方法,其特征是,所述卡格列净中间体为2-(4-氟苯基)-
5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩,其合成方法包括:
1)以4-溴甲苯和5-溴乙酰丙酸乙酯为起始原料,在三氯化铝催化下,经傅-克反应得到化合物3;
2)化合物3在碱性条件下进行水解反应,得到化合物4;
3)化合物4与二甲亚砜进行反应生产酰氯,然后在三氯化铝催化下,与氟苯发生傅克酰基化反应得到化合物5;
4)化合物5在150~200℃下,采用三硫化二磷硫代进行环合,得到2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩;
所述化合物3为: 所述化合物4为:
所述化合物5为
2.如权利要求1所述的一种卡格列净中间体的合成方法,其特征是,所述步骤1)5-溴乙酰丙酸乙酯、4-溴甲苯和三氯化铝的摩尔比为1:1~1.5:2~4。
3.如权利要求1所述的一种卡格列净中间体的合成方法,其特征是,所述步骤2)加入水和无机碱进行水解,所述水的加入量为其使用的有机溶剂的体积的20~30%。
4.如权利要求3所述的一种卡格列净中间体的合成方法,其特征是,所述无机碱为氢氧化钠或者氢氧化钾。
5.如权利要求1所述的一种卡格列净中间体的合成方法,其特征是,所述步骤3)化合物
4、氯化亚砜、氟苯和三氯化铝的摩尔比为1:2~5:1~1.5:2~4。
6.如权利要求1所述的一种卡格列净中间体的合成方法,其特征是,所述步骤4)化合物
5与三硫化二磷的摩尔比为1:2~5。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的一种卡格列净中间体的合成方法,其特征是,包括以下步骤:
1)反应容器中加入溶剂二氯甲烷、5-溴乙酰丙酸乙酯和三氯化铝,降温至-10~10℃,滴加4-溴甲苯,滴加完毕后保温反应0.5~2.0小时,然后升温至常温下保温反应4~8小时,经后处理得到化合物3;
2)将化合物3溶入有机溶剂甲醇中,加入水,再加入固体氢氧化钠,升温至35~40℃,保温反应1~3小时,经后处理得到化合物4;
3)向反应容器中加入化合物4和二氯甲烷,滴加氯化亚砜,升温回流反应3~5小时,减压浓缩至干;然后采用二氯甲烷重新溶解,加入三氯化铝,降温至-10~10℃,开始缓慢滴加氟苯,滴加完毕后保温反应1~2小时,然后升温至常温下保温反应4~8小时,反应完成后,经后处理得到化合物5;
4)环合
将化合物5溶于二苯醚中,加入三硫化二磷,升温至150~200℃保温反应1~3小时;经后处理得到2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩。