1.一种(R)‑吡喹酮的合成方法,其特征在于包括如下步骤:
1)以式(Ⅰ)所示的二氢异喹啉与硝基甲烷为起始原料,在碱和助磨剂的作用下,以直径为6~14mm的不锈钢研磨球为研磨介质,于密闭研磨罐中,在行星式球磨仪或滚筒式球磨仪中,以100~400rpm的研磨转数,室温研磨10~70分钟,随后加入氯乙酰氯,在同一转数下继续研磨5~30分钟,反应结束后,将混合物用乙酸乙酯溶解、过滤,滤液用水和饱和食盐水洗涤,干燥、减压浓缩有机相,经重结晶得式(Ⅱ)所示化合物;
2)将式(Ⅱ)所示的1‑硝甲基‑2‑氯乙酰基四氢异喹啉溶于甲醇与氨水混合液中,加入镍催化剂,进行氢化还原反应得到式(Ⅲ)所示的化合物(1‑氨甲基‑2‑氯乙酰基四氢异喹啉);
3)将式(Ⅲ)所示的化合物(1‑氨甲基‑2‑氯乙酰基四氢异喹啉)与酸性拆分剂在拆分溶剂中反应1~8h,静置12h、过滤、冰甲醇洗涤、干燥得白色固体盐,保留母液用于消旋回收;
将所得的盐在pH为11~12的碱性水溶液中游离,经乙酸乙酯萃取,重结晶纯化后得到式(Ⅳ)所示化合物,保留碱性水相,用于拆分剂的回收;所述酸性拆分剂为L‑酒石酸、二苯甲酰基‑L‑酒石酸、二对甲基苯甲酰基‑D‑酒石酸、L(‑)‑樟脑磺酸、D‑(‑)‑扁桃酸中的一种;酸性拆分剂与式(Ⅲ)所示化合物的投料物质的量比为0.5~1.2:1;
所述母液消旋回收的具体过程为:将结晶拆分后余下母液减压浓缩,用5mol/L的NaOH溶液调pH至11‑12,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,减压浓缩得黄色固体(VI),将所得黄色固体与消旋试剂在醇类溶剂中回流反应3~6h,静置、过滤、滤饼用冰甲醇洗涤、干燥后得白色固体盐;将白色固体盐在pH为11~12的碱性水溶液中游离,经乙酸乙酯萃取,得到式(VI)所示化合物的部分消旋体,再与消旋试剂进行反应,依次循环3~5次,保留每次碱性水相,用于消旋试剂的回收;
4)将式(Ⅳ)所示的(R)‑吡喹酮中间体(R)‑1‑氨甲基‑2‑氯乙酰基四氢异喹啉与环己甲酸进行机械球磨下的无溶剂酰胺化‑环合反应得到式(Ⅴ)所示的目标产物(R)‑吡喹酮;
其反应合成路线如下:
式(Ⅴ)所示的(R)‑吡喹酮的制备过程为:将环己甲酸与偶联试剂置于密闭研磨罐中,加入直径为6~14mm的不锈钢研磨球,在行星式球磨仪或滚筒式球磨仪中,以100~400rpm的研磨转数,室温研磨10~60min;随后加入式(Ⅳ)所示的化合物,在同一转数下继续研磨
10~60min;反应结束后混合物直接用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,过滤,用乙酸乙酯溶解滤饼,再加饱和碳酸氢钠溶液洗涤,减压浓缩有机相,重结晶纯化得到目标化合物(R)‑吡喹酮。
2.根据权利要求1所述的(R)‑吡喹酮的合成方法,其特征在于二氢异喹啉、硝基甲烷与氯乙酰氯的投料物质的量比为1:1~3.5:1~3;
所述的碱为三乙胺、二氮杂二环辛烷、叔丁胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种,碱的投料物质的量为二氢异喹啉的1~3倍;
研磨球的填充率ΦMB=0.04~0.20;研磨转数为150~300rpm;
所述的助磨剂为硅胶、中性氧化铝、氯化钠、无水硫酸钠、石英砂中的一种或任意两种质量比为1:1的组合物,助磨剂与二氢异喹啉的投料质量比为10~20:1;
所述的重结晶溶剂为无水甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、丙酮中的一种。
3.根据权利要求1所述的(R)‑吡喹酮的合成方法,其特征在于二氢异喹啉、硝基甲烷与氯乙酰氯的投料物质的量比为1:1.5~3:1~2;
所述碱的投料物质的量为二氢异喹啉的1~2倍;
研磨球的填充率ΦMB=0.08~0.16;
所述的助磨剂与二氢异喹啉的投料质量比为15~18:1。
4.根据权利要求1所述的(R)‑吡喹酮的合成方法,其特征在于所述拆分溶剂为水或极性溶剂与水的混合溶剂,极性溶剂为甲醇,乙醇,异丙醇,乙腈或丙酮中的一种,极性溶剂与水的混合溶剂中极性溶剂与水体积比为1~10:0~1;拆分溶剂的体积与式(Ⅲ)所示化合物的投料质量比为5~10:1,体积单位为mL,质量单位为g;拆分时间为3~6h;
重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种。
5.根据权利要求1所述的(R)‑吡喹酮的合成方法,其特征在于所述拆分溶剂的体积与式(Ⅲ)所示化合物的投料质量比为6~8:1。
6.根据权利要求1所述的(R)‑吡喹酮的合成方法,其特征在于所述的消旋试剂为DL‑酒石酸、DL‑扁桃酸、DL‑樟脑磺酸、二苯甲酰基‑DL‑酒石酸、二对甲基苯甲酰基‑DL‑酒石酸中的一种;消旋试剂与式(VI)所示化合物的投料物质的量之比为0.5~2:1;所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种,或任意两种体积比为1:1醇的混合溶剂;醇溶剂体积与式(VI)所示化合物的投料质量比为5~15:1,体积单位为mL,质量单位为g。
7.根据权利要求1所述的(R)‑吡喹酮的合成方法,其特征在于偶联试剂为N,N'‑羰基二咪唑、1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺/1‑羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺/1‑羟基苯并三唑中的一种,环己甲酸、偶联试剂与式(IV)所示化合物的投料物质的量之比为1~3:1~
3:1;研磨球填充率ΦMB=0.04~0.20;研磨转数优选为150~300rpm。
8.根据权利要求1所述的(R)‑吡喹酮的合成方法,其特征在于偶联试剂与式(IV)所示化合物的投料物质的量之比为1~2:1~2:1;研磨球填充率ΦMB=0.08~0.16。
9.根据权利要求1所述的(R)‑吡喹酮的合成方法,其特征在于重结晶溶剂为甲醇、丙酮、体积比为1:1的丙酮/正己烷、乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷中的一种。