1.一种索非布韦关键中间体的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:
第一步:3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(1)R-甘油酸缩丙酮与草酰氯反应制备R-甘油酰氯缩丙酮,然后在强碱条件下,低温与α-氟代丙酸反应制得3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(1);具体反应如下:第二步:3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(2)
3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯经硼氢化钠还原制得中间体3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(2);
具体反应如下:
第三步:3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(3)
3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯与本家酰氯反应制得中间体3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(3);具体反应如下:第四步:(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯的制备(4)
3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯在盐酸中经水解,关环制得(3R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯(4);具体反应如下:第五步:(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯的制备(5)(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯与苯甲酰氯反应制备(3R,4R,
5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯(5);具体反应如下:第六步:((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备(6)(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯在紅铝作用下,还原制得((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(6);具体反应如下:第七步:目标产物的制备(7)
((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯与氯化亚砜反应制得((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(7);具体反应如下: