1.一种抗丙肝药物索非布韦的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:第一步:3‑((R)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环基)‑3‑羰基‑2‑甲基‑2‑氟丙酸乙酯的制备(1)
以R‑甘油酸乙酯缩丙酮为原料,在叔丁醇钾碱性条件下,与α‑氟代丙酸反应制得3‑((R)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环基)‑3‑羰基‑2‑甲基‑2‑氟丙酸乙酯(1);具体反应如下:第二步:3‑((R)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环基)‑3‑羟基‑2‑甲基‑2‑氟丙酸乙酯的制备(2)
3‑((R)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环基)‑3‑羰基‑2‑甲基‑2‑氟丙酸乙酯经硼氢化钠还原制得中间体3‑((R)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环基)‑3‑羟基‑2‑甲基‑2‑氟丙酸乙酯(2);
具体反应如下:
第三步:3‑((R)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环基)‑3‑苯甲酰基‑2‑甲基‑2‑氟丙酸乙酯的制备(3)
3‑((R)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环基)‑3‑羟基‑2‑甲基‑2‑氟丙酸乙酯与苯甲 酰氯反应制得中间体3‑((R)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环基)‑3‑苯甲酰基‑2‑甲基‑2‑氟丙酸乙酯(3);具体反应如下:
第四步:(3R,4R,5R)‑3‑甲基‑3‑氟‑4‑苯甲酰基‑5‑羟甲基丁内酯的制备(4)
3‑((R)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环基)‑3‑苯甲酰基‑2‑甲基‑2‑氟丙酸乙酯在盐酸中经水解,关环制得(3R)‑3‑甲基‑3‑氟‑4‑苯甲酰基‑5‑羟甲基丁内酯(4);具体反应如下:第五步:(3R,4R,5R)‑3‑甲基‑3‑氟‑4‑苯甲酰氧基‑5‑苯甲酰氧甲基丁内酯的制备(5)(3R,4R,5R)‑3‑甲基‑3‑氟‑4‑苯甲酰基‑5‑羟甲基丁内酯与苯甲酰氯反应制备(3R,4R,
5R)‑3‑甲基‑3‑氟‑4‑苯甲酰氧基‑5‑苯甲酰氧甲基丁内酯(5);具体反应如下:第六步:((2R,3R,4R,5R)‑3‑(苯甲酰氧基)‑5‑羟基‑4‑氟‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)苯甲酸甲酯的制备(6)
(3R,4R,5R)‑3‑甲基‑3‑氟‑4‑苯甲酰氧基‑5‑苯甲酰氧甲基丁内酯在红 铝作用下,还原制得((2R,3R,4R,5R)‑3‑(苯甲酰氧基)‑5‑羟基‑4‑氟‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)苯甲酸甲酯(6);具体反应如下:
第七步:((2R,3R,4R,5R)‑3‑(苯甲酰氧基)‑5‑乙酰氧基‑4‑氟‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)苯甲酸甲酯的制备(7)
((2R,3R,4R,5R)‑3‑(苯甲酰氧基)‑5‑羟基‑4‑氟‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)苯甲酸甲酯与乙酸酐反应制得((2R,3R,4R,5R)‑3‑(苯甲酰氧基)‑5‑乙酰氧基‑4‑氟‑4‑甲基四氢呋喃‑
2‑基)苯甲酸甲酯(7);具体反应如下:第八步:(2'R)‑N‑苯甲酰基‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基胞苷‑3',5'‑二苯甲酸酯的制备(8)
((2R,3R,4R,5R)‑3‑(苯甲酰氧基)‑5‑乙酰氧基‑4‑氟‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)苯甲酸甲酯(7)与2‑三甲硅氧基‑4‑苯甲酰胺基嘧啶在氯化锡的作用下制备(2'R)‑N‑苯甲酰基‑
2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基胞苷‑3',5'‑二苯甲酸酯(8);具体反应如下:第九步:(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基尿苷3',5'‑二苯甲酸酯的制备(9)(2'R)‑N‑苯甲酰基‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基胞苷‑3',5'‑二苯甲酸酯在醋酸条件下脱苯甲酰胺基制备(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基尿苷3',5'‑二苯甲酸酯(9);具体反应如下:
第十步:(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基脲苷的制备(10)(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基尿苷3',5'‑二苯甲酸酯水解制备(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基脲苷(10);具体反应如下:第十一步:索非布韦的制备(11)
(2'R)‑2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑甲基脲苷与N‑[(S)‑(2,3,4,5,6‑五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]‑L‑丙氨酸异丙酯在叔丁基氯化镁的作用下制得索非布韦(11);具体反应如下: