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专利号: 2020103927946
申请人: 河南大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2024-01-05
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.(S)‑4/5‑苯基‑2‑(吡咯烷‑2‑基)噻唑类TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐,其特征在于,具体为下述化合物:(S) ‑N‑(2‑溴苯基)‑2‑(5‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑(3‑氯苯基)‑2‑(5‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑(4‑氟苯基)‑2‑(5‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑(2‑(三氟甲基)苯基)‑2‑(5‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑(5‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑(2,4,6‑三氯苯基)‑2‑(5‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑(2,4‑二甲基苯基)‑2‑(5‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑(5‑氨基异喹啉)‑2‑(5‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑(2‑氯吡啶‑3‑基)‑2‑(5‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑(4‑甲基‑2‑硝基苯基)‑2‑(5‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑2‑(5‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑(2‑异丙基苯基)‑2‑(4‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑均三甲苯基‑2‑(4‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑(异喹啉‑5‑基)‑2‑(4‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑(2‑氯吡啶‑3‑基)‑2‑(4‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑(4‑氯‑2‑硝基苯基)‑2‑(4‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑(4‑(叔丁基)苯基)‑2‑(4‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑(2,5‑二氯苯基)‑2‑(4‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑(2‑硝基苯基)‑2‑(4‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑(4‑(三氟甲基)苯基)‑2‑(4‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑(4‑氯苯基)‑2‑(4‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑(3‑氟苯基)‑2‑(4‑苯基噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S)‑N‑(4‑氟苯基)‑2‑(4‑(4‑氟苯基)‑噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S)‑N‑(2‑氯苯基)‑2‑(4‑(4‑氟苯基)‑噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S)‑N‑(3‑溴苯基)‑2‑(4‑(4‑氟苯基)‑噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、(S) ‑N‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑(4‑(4‑氟苯基)‑噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺、或(S) ‑N‑(2‑硝基苯基)‑2‑(4‑(4‑氟苯基)‑噻唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑羧酰胺。

2.如权利要求1所述(S)‑4/5‑苯基‑2‑(吡咯烷‑2‑基)噻唑类TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述药学上可接受的盐选自与下列酸形成的盐:盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸或琥珀酸。

3.一种权利要求1所述(S)‑5‑苯基‑2‑(吡咯烷‑2‑基)噻唑类TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,合成路线如下所示,具体包括如下步骤: 其中,R、Ar与产物中对应取代基相同;

(a)中间体(ⅰ)的制备

将Boc‑L‑脯氨酸用二氯甲烷溶解后,加入1‑羟基苯并三唑、1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI),室温搅拌反应30‑60min,加入2‑氨基苯乙酮盐酸盐和三乙胺,室温下继续反应16‑20h,反应结束后,反应液依次用10%柠檬酸溶液、饱和食盐水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩,得到中间体(ⅰ);

(b)中间体(ⅱ)的制备

将劳森试剂和中间体(ⅰ)溶解干燥甲苯中,100‑120℃油浴反应4‑8h,反应结束后,减压蒸除溶剂,得到中间体(ⅱ);

(c)中间体(ⅲ)的制备

室温下,将中间体(ⅱ)溶解于干燥二氯甲烷中,冰浴下加入三氟乙酸,加毕反应体系升至室温,继续反应1‑2 h,反应结束,调节pH至8,饱和食盐水洗涤,水相用二氯甲烷反萃,合并有机相减压蒸除溶剂,得到中间体(ⅲ);

(d)目标化合物(ⅳ)的制备

室温氮气保护下,取代苯胺或含有胺基的芳香杂环化合物用干燥二氯甲烷搅拌溶解,然后加入三光气和4‑二甲氨基吡啶,搅拌反应20‑50min后,加入中间体(ⅲ),反应10‑14h,加入水中止反应,反应液用饱和食盐水洗涤,水相用二氯甲烷反萃,有机相减压蒸除溶剂,柱层析分离纯化得到目标化合物(ⅳ)。

4.一种权利要求1所述(S)‑4‑苯基‑2‑(吡咯烷‑2‑基)噻唑类TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,合成路线如下所示,具体包括如下步骤:;

其中,R、Ar与产物中对应取代基相同;

(a)中间体(ⅴ)的制备

室温下,将Boc‑L‑脯氨酸用1, 4‑二氧六环溶解,加入吡啶、碳酸铵和二碳酸二叔丁酯反应16‑20h,反应结束后,反应液依次用20%柠檬酸溶液、饱和食盐水洗涤,有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩,粗品用正己烷洗涤,过滤,得到白色固体(ⅴ);

(b)中间体(ⅵ)的制备

将劳氏试剂、中间体(ⅴ)溶解于干燥四氢呋喃,60‑80℃油浴中反应6‑10h,反应结束后减压蒸除溶剂,柱层析分离纯化得到中间体(ⅵ);

(c)中间体(ⅶ)的制备

将中间体(ⅵ)、苯乙酰溴和无水乙醇混合后,在室温下反应1‑3h,加水稀释反应液,萃取分层,有机相浓缩,残留物柱层析分离纯化,得到中间体(ⅶ);

(d)中间体(ⅷ)的制备

中间体(ⅵ)用干燥CH2Cl2溶解,冰浴下加入三氟乙酸,加毕反应体系升至室温,继续反应1‑3 h;反应完毕后调pH至8,饱和食盐水洗涤,水相用CH2Cl2反萃,浓缩有机层,得到中间体(ⅷ);

(e)目标化合物(ⅸ)的制备

室温氮气保护下,将取代苯胺或含有胺基的芳香杂环化合物用干燥的二氯甲烷搅拌溶解后,加入三光气和4‑二甲氨基吡啶,反应20‑50 min,加入中间体(ⅷ),反应10‑14h,加入水中止反应,用饱和食盐水洗涤,水相用二氯甲烷反萃,有机相减压蒸除溶剂,柱层析分离纯化,得到目标化合物(ⅸ)。

5.一种药物制剂,其特征在于,该药物制剂包括权利要求1所述(S)‑4/5‑苯基‑2‑(吡咯烷‑2‑基)噻唑类TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐、以及与药学上可接受的药物载体。

6.如权利要求5所述的药物制剂,其特征在于,所述药物制剂的剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、口服液、混悬剂或注射液。

7.如权利要求5所述的药物制剂,其特征在于,该药物制剂为片剂,每片药物制剂主要包含下述配比的原料:活性成分                    40 mg

乳糖                        100 mg

玉米淀粉                    40 mg

硬脂酸镁                    1.5 mg

所述活性成分为(S)‑4/5‑苯基‑2‑(吡咯烷‑2‑基)噻唑类TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐。

8.权利要求1所述(S)‑4/5‑苯基‑2‑(吡咯烷‑2‑基)噻唑类TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐在制备TRPV1拮抗剂或在制备镇痛药物中的应用。

9.权利要求5所述药物制剂在制备TRPV1拮抗剂或在制备镇痛药物中的应用。