1.一种来那度胺关键中间体的化学合成方法，所述来那度胺关键中间体为3‑(4‑硝基‑

1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，由3‑硝基邻苯二甲酸依次经环合氨化、羰基还原、缩合及选择性氧化反应得到，其特征在于所述化学合成方法具体包括如下步骤：

o

1）将式Ⅰ所示的3‑硝基邻苯二甲酸与氨化试剂混合，在冰醋酸存在下，于115‑118C下进行环合氨化反应，反应结束后经处理获得式Ⅱ所示的3‑硝基邻苯二甲酰亚胺；

2）将步骤1）所得的3‑硝基邻苯二甲酰亚胺分散于无水四氢呋喃中，在硼氢化钠和三氟化硼乙醚还原体系中进行还原反应12 72小时，反应结束后经处理获得式Ⅲ所示的4‑硝基~

异吲哚啉；

3）将步骤2）所得的4‑硝基异吲哚啉与3‑溴‑2,6‑哌啶二酮混合后，在有机溶剂下进行缩合反应，反应结束后经处理获得式IV所示的3‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，3‑溴‑2,6‑哌啶二酮与4‑硝基异吲哚啉的摩尔比为1: 1 2；有机溶剂选自丙~

酮、乙腈、四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺中的一种或多种，反应温度为50o

100C；

~

4）将步骤3）中得到的3‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮分散于有o

机溶剂中，在添加剂、铜盐、氧化剂存在的条件下，于50 90C进行选择性氧化反应3 6小时，~ ~

反应结束后经处理获得式V所示的3‑(4‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,

6‑二酮，所述的添加剂选自N‑羟基邻苯二甲酰亚胺、叔丁基过氧化氢、N‑溴代琥珀酰亚胺或双氧水中的一种或多种， 3‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮与添加剂的摩尔比为1:2   4；所述的铜盐选自无水醋酸铜、五水合硫酸铜、溴化铜、氧化铜中的一种~

或多种，3‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮与铜盐的摩尔比为1:0.1~

0.3；所述的氧化剂为氧气，所述的有机溶剂选自N,N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4‑二氧六环中的一种或多种；

反应处理步骤为：浓缩去除有机溶剂，加正己烷与乙酸乙酯打浆，过滤除去有机溶剂，得到来那度胺关键中间体，即为3‑(4‑硝基‑1‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， 。

2.根据权利要求1所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤1）中，氨化试剂为尿素；3‑硝基邻苯二甲酸与氨化试剂的摩尔比为1:0.5 1.5。

~

3.根据权利要求1所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤2）中，所述的3‑硝基邻苯二甲酰亚胺、硼氢化钠与三氟化硼乙醚的摩尔比为1:8‑12:8‑12；反应温o

度为25 66C。

~

4.根据权利要求1所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤3）中，

3‑溴‑2,6‑哌啶二酮与4‑硝基异吲哚啉的摩尔比为1: 1 2。

~

5.根据权利要求1所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤3）中，所述的有机溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺中的一o

种或多种；反应温度为80C。

6.根据权利要求1所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤4）中，所述的添加剂选自N‑羟基邻苯二甲酰亚胺、叔丁基过氧化氢、N‑溴代琥珀酰亚胺或双氧水中的一种或多种；3‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮与添加剂的摩尔比为1:3。

7.根据权利要求1所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤4）中，所述的铜盐为五水合硫酸铜；3‑(4‑硝基‑1,3‑二氢‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮与铜盐的摩尔比为1:0.2。

8.根据权利要求1所述的来那度胺关键中间体的化学合成方法，其特征在于步骤4）中，所述的有机溶剂为1,4‑二氧六环。