1.一种度维尼西(Duvelisib)的制备方法,其中度维尼西的化学结构式如下:
其特征在于其制备方法包括如下步骤:2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺与溴化钾在过硫酸氢钾作用下发生溴化反应生成2-氯-6-溴代甲基-N-苯基苯甲酰胺;所述2-氯-6-溴代甲基-N-苯基苯甲酰胺与2,4-戊二酮在碳酸钾作用下发生取代反应生成2-氯-6-(2,4-戊二酮-3-基)甲基-N-苯基苯甲酰胺;所述2-氯-6-(2,4-戊二酮-3-基)甲基-N-苯基苯甲酰胺在三氟过氧乙酸和五氧化二钒作用下发生氧化反应生成2-氯-6-(2,3-丁二酮)-N-苯基苯甲酰胺;所述2-氯-6-(2,3-丁二酮)-N-苯基苯甲酰胺在氯化氢作用下发生环合反应生成3-乙酰基-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮;所述3-乙酰基-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮与6-氨基-9H-嘌呤在对甲苯磺酸的催化作用下发生亚胺化反应生成3-(N-9H-嘌呤乙酰基亚胺)-
8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮;所述3-(N-9H-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮与三甲基氢硅烷在手性催化剂作用下发生还原反应生成度维尼西。
2.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述溴化反应的投料比为2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺(1当量)、溴化钾(1~2当量)和过硫酸氢钾(1~2当量)。
3.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述溴化反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷;所述溴化反应的温度为0~100℃。
4.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述取代反应的投料比为2-氯-6-溴代甲基-N-苯基苯甲酰胺(1当量)、2,4-戊二酮(1~2当量)和碳酸钾(2~3当量)。
5.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述取代反应的溶剂为苯、甲苯、乙腈、丙酮或四氢呋喃;所述取代反应的温度为0~100℃。
6.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述氧化反应的投料比为2-氯-6-(2,4-戊二酮-3-基)甲基-N-苯基苯甲酰胺(1当量)、三氟过氧乙酸(1~2当量)和五氧化二钒(0.05~0.15当量)。
7.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述氧化反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈或二氧六环;所述氧化反应的温度为0~60℃。
8.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述环合反应的投料比为2-氯-6-(2,3-丁二酮)-N-苯基苯甲酰胺(1当量)和氯化氢(2~4当量)。
9.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述环合反应的溶剂为苯、甲苯、甲醇、乙醇或异丙醇;所述环合反应的温度为50~150℃。
10.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述亚胺化反应的投料比为
3-乙酰基-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮(1当量)、6-氨基-9H-嘌呤(1~2当量)和对甲苯磺酸(1-3当量)。
11.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述亚胺化反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈或二氧六环;所述亚胺化反应的温度为50~150℃。
12.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述还原反应的投料比为3-(N-9H-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮(1当量)、三氯氢硅烷(2~4当量)和手性催化剂(0.05~0.15当量)。
13.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述还原反应的手性催化剂为(2S)-1-叔丁基甲酰基-N-[4-[(1E)-2-苯基偶氮基]苯基]-2-脯氨酸酰胺。
14.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述还原反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环或二氯甲烷;所述还原反应的温度为-50~0℃。