1.一种(S)‑2‑哌啶甲酸的制备方法,其特征在于,按照如下步骤进行:步骤A:在路易斯酸催化下,L‑樟脑磺酰胺(I)与二苯基亚胺酯(II)发生缩合反应,生成化合物(III);
所述步骤A按如下方法操作:将L‑樟脑磺酰胺(I)溶于有机溶剂中,在氮气保护下加入路易斯酸,搅拌均匀得到混合液;将二苯基亚胺酯(II)溶于有机溶剂后滴加到前述所得混合液中,在25‑80℃下反应10~40h,反应结束后,反应液经后处理,得到化合物(III);所述L‑樟脑磺酰胺(I)、二苯基亚胺酯(II)、路易斯酸的物质的量之比为1.0:1.0~1.5:1.0~
1.5;所述路易斯酸选自三甲基铝、三乙基铝、三异丁基铝、三氯化铝或三乙氧基铝;
步骤B:化合物(III)与化合物(IV)经强碱作用下的不对称烷基化、酸性条件下的亚胺水解、分子内环合“一锅法”制得化合物(V);
所述步骤B按如下方法操作:将化合物(III)溶于有机溶剂中,惰性气体保护下,加入碱性物质,接着降温至‑78℃,加入化合物(IV),之后于室温下反应1~6h,反应结束后,反应液经后处理,得到化合物(V);所述化合物(III)、化合物(IV)、碱性物质的物质的量之比为
1.0:1.0~1.5:1.0~1.5;所述碱性物质选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅胺基钾、六甲基二硅胺基钠或六甲基二硅胺基锂;所述后处理的方法为:反应结束后,将反应液用冰醋酸淬灭,再加入乙酸乙酯、水进行分液,用乙酸乙酯萃取水相,合并有机相,用饱和氯化铵洗涤,浓缩有机相,柱层析分离,以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂,收集含有目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到化合物(V);
步骤C:化合物(V)在碱性条件下脱去手性辅助基,得到目标化合物(S)‑2‑哌啶甲酸(TM);
所述步骤C按如下方法操作:将化合物(V)溶于有机溶剂中,加入碱性物质,在‑5~50℃下反应1~5h,反应结束后,反应液经后处理,得到目标产物(S)‑2‑哌啶甲酸(TM);所述化合物(V)与碱性物质的物质的量之比为1.0:2.0~4.0;所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙或碳酸钾;
反应方程式如下:
式(II)中,R为Me、Et或t‑Bu;
式(IV)中,X为氯、溴、碘、对甲苯磺酰基或甲磺酰基。
2.如权利要求1所述(S)‑2‑哌啶甲酸的制备方法,其特征在于,步骤A中用于溶解L‑樟脑磺酰胺(I)的有机溶剂为四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、甲苯或二甲基亚砜;用于溶解二苯基亚胺酯(II)的有机溶剂的定义与之相同。
3.如权利要求1所述(S)‑2‑哌啶甲酸的制备方法,其特征在于,步骤A中所述后处理的方法为:反应结束后,向反应液中依次加入饱和碳酸氢钠、水,分液,水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗,浓缩有机相,柱层析分离,以体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂,收集含有目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到化合物(III)。
4.如权利要求1所述(S)‑2‑哌啶甲酸的制备方法,其特征在于,步骤B中所述有机溶剂为甲苯、无水四氢呋喃或1,4‑二氧六环。
5.如权利要求1所述(S)‑2‑哌啶甲酸的制备方法,其特征在于,步骤C中所述有机溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃。
6.如权利要求1所述(S)‑2‑哌啶甲酸的制备方法,其特征在于,步骤C中所述后处理的方法为:反应结束后,将反应液浓缩,加入1M的盐酸将pH调至1~2,再用1M的碳酸氢钠将pH调至6~7,浓缩除去溶剂,柱层析分离,以体积比为2:1的乙酸乙酯和甲醇的混合液为洗脱剂,收集含有目标产物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到(S)‑2‑哌啶甲酸(TM)。