1.4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1,4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈的合成:取盐酸二甲胺,用碳酸钾溶液调成中性,加入四氢吡喃酮,在‑10~40℃下搅拌10‑
30min;在冰浴搅拌的条件下缓慢加入三甲基氰硅烷或者2‑羟基‑2‑甲基丙腈,在预设温度下继续搅拌10‑30min;反应完毕后,用水淬灭,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂,得到黄色油状液体状的4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈;
S2,4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺的合成:将4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈溶于无水四氢呋喃中,在冰浴下搅拌,缓慢加入催化剂,在‑10~100℃下反应2‑4h;反应完毕后,冷却至室温,用乙醇淬灭,用硅藻土抽滤,减压除去溶剂,得到白色液体状的4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺;
S3,N‑(((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成:
将4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺与丁香酸在无水溶剂中及碱的存在下进行缩合反应;反应完毕后,加水,用乙酸乙酯萃取,碳酸钾溶液洗涤,分离有机层,用无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂,得到白色固体状的N‑(((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺;
S4,4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成
将步骤S3得到的N‑(((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺与正溴丁烷、碳酸钾、碘化钾的混合物溶于无水溶剂中,搅拌回流12‑36h;反应完毕后,冷却至室温,过滤除去固体,用乙酸乙酯萃取,依次用水、氯化钠溶液洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,重结晶后得到白色晶体4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,
5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法,其特征在于:在步骤S1中,所述四氢吡喃酮、盐酸二甲胺与三甲基氰硅烷的摩尔比的取值范围为1:(0.8~1.3):(0.8~1.8),优选为1:(1~1.3):(1~1.2);或者,在步骤S1中,所述四氢吡喃酮、盐酸二甲胺与2‑羟基‑2‑甲基丙腈的摩尔比的取值范围为1:(0.8~1.3):(0.8~1.8),优选为1:(1~1.3):(1~1.2)。
3.根据权利要求1所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,
5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法,其特征在于:在步骤S2中,所述4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈与所述催化剂的摩尔比的取值范围为1:(1~3),优选为1:(1.2~3)。
4.根据权利要求3所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,
5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法,其特征在于:所述催化剂为四氢锂铝、Raney‑Ni/NH3/MeOH/H2或者硼烷。
5.根据权利要求1所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,
5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法,其特征在于:在步骤S3中,所述4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺、丁香酸、碱的摩尔比的取值范围为1:(0.8~1.3):(1~3.5),优选为
1:(0.9~1.1):(2.8~3.2)。
6.根据权利要求1所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,
5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法,其特征在于:在步骤S3中,所述无水溶剂为二氯甲烷、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺或甲苯,优选采用N,N‑二甲基甲酰胺;所述碱选自吡啶、三乙胺或者二异丙基乙胺,优选为二异丙基乙胺。
7.根据权利要求1所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,
5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法,其特征在于:在步骤S3的缩合反应中,缩合剂选自六氟磷酸苯并三唑‑1‑基‑氧基三吡咯烷基磷、1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、O‑苯并三氮唑‑四甲基脲六氟磷酸盐、O‑苯并三氮唑‑N,N,N',N'‑四甲基脲四氟硼酸酯或2‑(7‑偶氮苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯。
8.根据权利要求1所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,
5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法,其特征在于:在步骤S3中,缩合反应的反应温度为‑10~
110℃,优选为0~100℃,更优选为0~80℃。
9.根据权利要求1所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,
5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法,其特征在于:在步骤S4中,所述N‑(((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺与正溴丁烷的摩尔比的取值范围为1:(0.8~1.3),优选为1:(0.9~1.1)。
10.4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺在制备具有预防或治疗疼痛的药物中的应用;所述疼痛包括但不限于为神经痛、炎性疼痛、三叉神经痛或癌症疼痛。