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专利号: 2020115882433
申请人: 浙江工业大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2023-12-11
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种式Ⅰ所示呋喃甲酰胺基β‑咔啉类化合物:式Ⅰ中R基为单取代或多取代,所述R基为甲氧基、卤素或硝基;所述卤素为氟、氯或溴。

2.如权利要求1所述呋喃甲酰胺基β‑咔啉类化合物,其特征在于所述R基为4‑甲氧基、

2‑氟基、3‑氟基、4‑氟基、2‑氯基、3‑氯基、4‑氯基、2‑硝基、3‑硝基、4‑硝基、2,4‑二氟基、2,

6‑二氟基、4‑溴基。

3.一种权利要求1所述呋喃甲酰胺基β‑咔啉类化合物的制备方法,其特征在于所述方法包括如下步骤:

(1)式Ⅱ化合物与HCl和NaNO2,0~5℃反应,制备式Ⅲ化合物反应液;向式Ⅲ化合物反应液中加入2‑呋喃甲酸丙酮溶液、氯化铜二水合物水溶液,0~5℃下反应6小时,随后再在室温下反应16小时,纯化分离得到式Ⅳ化合物;

(2)在二氯甲烷和氯化亚砜存在下,式Ⅳ化合物,45℃下回流反应生成式Ⅴ化合物;

(3)在二氯甲烷、三乙胺存在下,式Ⅴ化合物与9H‑吡啶[3,4‑b]吲哚,室温反应结束后,除去反应溶剂,用体积浓度50%乙酸乙酯水溶液萃取后,水相用乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥,以体积比8:1的石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析,收集Rf值为0.3的组分,得到式Ⅰ化合物;

式Ⅱ中R基为单取代或多取代,所述R基为甲氧基、卤素或硝基;所述卤素为氟、氯或溴;

式Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ中R同式Ⅱ中R。

4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于步骤(1)按如下方法进行:将式II化合物加入质量浓度15%的盐酸水溶液,置于冰水混合物中充分搅拌直至对甲氧基苯胺完全溶解,随后在0~5℃下滴加质量浓度30%的亚硝酸钠水溶液,滴加完毕后,搅拌15分钟,获得含Ⅲ化合物的反应液;往含Ⅲ化合物的反应液中加入2‑呋喃甲酸的丙酮溶液和氯化铜二水合物的去离子水溶液,0~5℃下反应6小时,随后再在室温下反应16小时;反应结束后,抽滤,滤饼用水洗涤后再用饱和碳酸氢钠水溶液溶解至pH为7~8,随后加入盐酸酸化直至无固体析出,过滤,收集滤饼,干燥后,得到式Ⅳ化合物;所述盐酸水溶液体积用量以式II化合物重量计为2‑10mL/g;所述亚硝酸钠水溶液体积用量以式II化合物重量计为2‑10mL/g;所述2‑呋喃甲酸与式II化合物重量比为1:0.5‑2.0;所述丙酮体积用量以式II化合物重量计为2‑10mL/g;所述氯化铜二水合物与式II化合物重量比为0.1‑1.0;所述去离子水体积用量以式II化合物重量计为2‑10mL/g。

5.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于步骤(2)按如下方法进行:将式Ⅳ化合物加入二氯甲烷和氯化亚砜中,在45℃下回流反应2小时后旋蒸除去反应溶剂,得到式Ⅴ化合物;所述二氯甲烷总体积用量以式Ⅳ化合物重量计为100‑300mL/g;所述氯化亚砜体积用量以式Ⅳ化合物重量计为1‑10mL/g。

6.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于步骤(3)按如下方法进行:加入二氯甲烷溶解步骤(2)全部式Ⅴ化合物,随后缓慢滴加用二氯甲烷和三乙胺溶解的9H‑吡啶[3,4‑b]吲哚,室温下搅拌,TLC监测反应进程,展开剂为体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯,反应结束后旋蒸除去反应溶剂,加入体积浓度50%乙酸乙酯水溶液进行萃取,水相再用乙酸乙酯萃取,取乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥,硅胶柱层析,洗脱剂为体积比8:1的石油醚/乙酸乙酯,收集Rf值为0.3的组分,浓缩至干,得到式I化合物;所述二氯甲烷总体积用量以式Ⅳ化合物重量计为10‑100mL/g;所述三乙胺体积用量以式Ⅳ化合物重量计为

0.1‑1.0mL/g;所述9H‑吡啶[3,4‑b]吲哚与式Ⅳ化合物重量比为1:0.5‑1.5。

7.一种权利要求1所述呋喃甲酰胺基β‑咔啉类化合物在制备肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用。

8.如权利要求7所述的应用,其特征在于所述肿瘤细胞包括A549人非小细胞肺癌细胞、HepG2人肝癌细胞、MCF‑7人乳腺癌细胞、Hala人宫颈癌细胞、Caco‑2人克隆结肠腺癌细胞或HCT‑116人结肠癌细胞。

9.一种权利要求1所述呋喃甲酰胺基β‑咔啉类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

10.如权利要求9所述的应用,其特征在于所述抗肿瘤药物为治疗非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠腺癌或结肠癌的药物。