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专利号: 2020116232983
申请人: 浙江工业大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2023-12-11
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种含酰胺键的苯基呋喃‑2‑四氢异喹啉类化合物,所述化合物为式Ⅰ化合物或Ⅱ化合物:

式Ⅰ化合物或式Ⅱ化合物中NH位于苯基的2’、3’、4’三个位置;式Ⅰ化合物中R基为C1~C4脂肪族或芳香族取代基;式Ⅱ化合物中R’基为单取代或多取代,所述R’为氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、苯基、C1~C4烷基或C1~C4烷氧基;所述卤素为氯、氟或溴。

2.如权利要求1所述含酰胺键的苯基呋喃‑2‑四氢异喹啉类化合物,其特征在于式Ⅰ化合物中R基为甲基、呋喃、噻吩、吡啶。

3.如权利要求1所述含酰胺键的苯基呋喃‑2‑四氢异喹啉类化合物,其特征在于式Ⅱ化合物中R’基为2‑甲氧基、3‑甲氧基、4‑甲氧基、2‑硝基、3‑硝基、4‑硝基、2‑氯、3‑氯、4‑氯、2‑氟、3‑氟、4‑氟、4‑三氟甲氧基、4‑叔丁基、4‑溴、4‑氰基、4‑氮(二甲氧基)、4‑苯基、2,4‑二甲氧基、3,5‑二甲氧基、2,3,4,5,6‑五氟。

4.一种权利要求1所述含酰胺键的苯基呋喃‑2‑四氢异喹啉类化合物的制备方法,其特征在于所述方法按如下步骤进行:

(1)在稀释剂存在下,式Ⅲ所示化合物与SOCl2,在0‑100℃反应0.5‑8h,制备式Ⅳ所示化合物;所述稀释剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基‑甲酰苯胺、N‑甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚;

(2)在稀释剂和缚酸剂存在下,式Ⅳ所示化合物与6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐,在0‑160℃反应3‑15h,纯化分离得到式Ⅴ所示化合物;所述稀释剂同步骤(1);所述缚酸剂为氢氧化钠、碳酸钾、乙醇钠、三乙胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N,N‑二甲基苯胺、N,N‑二甲基苄胺、N‑甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N‑二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯;

(3)在稀释剂、碱和催化剂存在下,式Ⅴ所示化合物与氨基苯硼酸,在80‑160℃反应3‑

20h,纯化分离得到式Ⅵ,Ⅶ或Ⅷ化合物;所述稀释剂同步骤(1);所述氨基苯硼酸为2‑氨基苯硼酸、3‑氨基苯硼酸或4‑氨基苯硼酸;所述碱为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、乙醇钠、三甲胺、吡啶、N,N‑二甲基苯胺、N,N‑二甲基苄胺、N‑甲基哌啶、N‑甲基吗啉、N,N‑二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯;所述催化剂为零价或二价金属钯催化剂;

(4)在稀释剂和缚酸剂存在下,式Ⅸ或式Ⅹ化合物与式Ⅵ、Ⅶ或Ⅷ所示化合物分别在0‑

160℃反应3‑15h,纯化分离得到式Ⅰ化合物或式Ⅱ化合物;所述稀释剂同步骤(1);所述缚酸剂同步骤(2);

所述式Ⅸ化合物R基为C1‑C2脂肪族或芳香族取代基;式Ⅹ化合物中R’基为单取代或多取代,所述R’为氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、苯基、C1~C4烷基或C1~C4烷氧基。

5.如权利要求4所述的方法,其特征在于步骤(1)所述式Ⅲ所示化合物与SOCl2物质的量之比为1:1‑3;所述稀释剂体积用量以式Ⅲ所示化合物物质的量计为0.1‑10ml/mmol。

6.如权利要求4所述的方法,其特征在于步骤(2)所述稀释剂体积用量以式Ⅳ所示化合物物质的量计为1‑10ml/mmol;所述式Ⅳ所示化合物与6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐物质的量之比为1:1‑3;所述式Ⅳ所示化合物与缚酸剂物质的量之比为1:1‑10。

7.如权利要求4所述的方法,其特征在于步骤(3)所述式Ⅴ所示化合物与碱物质的量之比为1:2‑5;所述式Ⅴ所示化合物与催化剂物质的量之比为1:0.001‑0.1;所述式Ⅴ所示化合物与氨基苯硼酸物质的量之比为为1:1‑3。

8.如权利要求4所述的方法,其特征在于步骤(4)所述稀释剂体积用量以式Ⅵ、Ⅶ或Ⅷ所示化合物物质的量计均为1‑10ml/mmol;所述式Ⅵ、Ⅶ或Ⅷ所示化合物与缚酸剂物质的量之比均为1:1‑3;所述式Ⅵ、Ⅶ或Ⅷ所示化合物与式Ⅸ或式Ⅹ化合物物质的量之比均为1:1‑

3。

9.一种权利要求1所述含酰胺键的苯基呋喃‑2‑四氢异喹啉类化合物在制备P‑糖蛋白抑制剂中的应用。

10.一种权利要求1所述含酰胺键的苯基呋喃‑2‑四氢异喹啉类化合物在制备肿瘤多药耐药逆转剂或肿瘤转移抑制剂中的应用。