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专利号: 2021102782817
申请人: 湖南师范大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2024-01-05
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种含嘧啶‑哌嗪环的5‑氨基噻唑甲酰胺类化合物,其特征在于:该化合物为具有结构式(I)所示的化合物:

具有结构式(I)的化合物是通过以下方法制备获得的:将具有Boc氨基保护的5‑氨基噻唑‑2‑甲酸乙酯进行水解,水解产物再与2‑氯‑6‑甲基苯胺进行缩合并将该缩合产物进行脱保护后获得酰胺类化合物;接着将酰胺类化合物与4,6‑二氯‑2‑甲基嘧啶进行缩合并将该缩合产物与N‑羟乙基哌嗪再次进行缩合即获得具有结构式(I)的化合物。

2.一种制备具有结构式(I)的含嘧啶‑哌嗪环的5‑氨基噻唑甲酰胺类化合物的方法或制备如权利要求1所述具有结构式(I)的含嘧啶‑哌嗪环的5‑氨基噻唑甲酰胺类化合物的方法:

该制备方法如下:

1)先将具有Boc氨基保护的5‑氨基噻唑‑2‑甲酸乙酯进行水解,然后再与2‑氯‑6‑甲基苯胺进行缩合获得具有Boc氨基保护的酰胺类化合物,再然后将具有Boc氨基保护的酰胺类化合物脱保护后获得酰胺类化合物;

2)将步骤1)获得的酰胺类化合物先与4,6‑二氯‑2‑甲基嘧啶进行缩合,然后再将缩合产物与N‑羟乙基哌嗪进行缩合即获得具有结构式(I)所述化合物。

3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:步骤1)包括如下步骤:

101)采用二碳酸二叔丁酯对5‑氨基噻唑‑2‑甲酸乙酯进行氨基保护反应,获得带Boc氨基保护的5‑氨基噻唑‑2‑甲酸乙酯化合物A:

102)将步骤101)获得的带Boc氨基保护的5‑氨基噻唑‑2‑甲酸乙酯化合物A经水解、酸化后,获得带Boc氨基保护的羧酸类化合物B:

103)将步骤102)获得的带Boc氨基保护的羧酸类化合物B与2‑氯‑6‑甲基苯胺进行缩合反应后,获得带Boc氨基保护的酰胺类化合物C:

104)将步骤103)获得的带Boc氨基保护的酰胺类化合物C进行脱保护反应后获得化合物D:

4.根据权利要求2或3所述的方法,其特征在于:步骤2)包括如下步骤:

201)将步骤104)获得的化合物D与4,6‑二氯‑2‑甲基嘧啶进行缩合反应后获得化合物E:

202)将步骤201)获得的化合物E与N‑羟乙基哌嗪进行缩合反应后获得具有结构式(I)所述化合物:

5.根据权利要求3或4所述的方法,其特征在于:步骤101)具体为:将5‑氨基噻唑‑2‑甲酸乙酯溶于盛有溶剂I的容器中;然后加入催化剂I并搅拌均匀(例如室温下搅拌5‑30min);

再然后将二碳酸二叔丁酯单独溶于溶剂I中,并将获得的二碳酸二叔丁酯溶液逐滴加入到容器中进行反应(优选在滴加完成后于室温下反应1‑10h,优选为3‑8h);TCL监测至反应结束,去除溶剂;最后依次经过滤,洗涤(例如采用溶剂I洗涤1‑5次),干燥后获得带Boc氨基保护的5‑氨基噻唑‑2‑甲酸乙酯化合物A;

步骤102)具体为:将带Boc氨基保护的5‑氨基噻唑‑2‑甲酸乙酯化合物A溶于盛有混合溶剂的容器中并搅拌均匀(例如室温下搅拌5‑30min);然后加入碱溶液(例如在冰浴下逐滴滴加1‑3mol/L的NaOH溶液)进行反应(优选在滴加完成后于室温下反应1‑10h,优选为3‑

8h);TCL监测至反应结束,去除溶剂;最后调节反应体系至酸性(例如在冰浴下逐滴加入盐酸调节pH至1‑3),静置后析出沉淀,过滤,洗涤(例如采用水洗涤1‑5次),干燥后获得带Boc氨基保护的羧酸类化合物B。

6.根据权利要求5中任一项所述的方法,其特征在于:步骤103)具体为:将带Boc氨基保护的羧酸类化合物B溶于盛有溶剂II的容器中,然后依次加入(优选为于‑5℃冰盐浴下逐滴加入)2‑氯‑6‑甲基苯胺、缩合剂、缚酸剂I进行反应(优选在滴加完成后于室温下反应3‑

15h,优选为5‑12h);TCL监测至反应结束,去除溶剂;最后经柱层析后获得带Boc氨基保护的酰胺类化合物C;

步骤104)具体为:将带Boc氨基保护的酰胺类化合物C溶于盛有溶剂II的容器中;然后加入脱保护剂(优选在冰浴下逐滴加入)进行反应(优选在滴加完成后于室温下反应3‑15h,优选为5‑12h);TCL监测至反应结束,去除溶剂;经重结晶(优选采用体积比为1:2的乙酸乙酯‑石油醚进行重结晶)后获得脱保护化合物D。

7.根据权利要求5或6所述的方法,其特征在于:步骤201)具体为:将化合物D溶于盛有溶剂I的容器中并搅拌均匀(例如室温下搅拌5‑30min);然后加入4,6‑二氯‑2‑甲基嘧啶(优选在冰浴下逐滴加入);滴加完成后再加入缚酸剂II进行反应(优选在室温下反应1‑8h,优选为2‑6h);反应完成后将反应体系调节至弱酸性(例如采用盐酸调节pH至5‑6.5);最后依次经萃取(优选采用乙酸乙酯进行萃取),合并有机相,去除溶剂,柱层析后获得化合物E;

步骤202)具体为:将化合物E溶于盛有溶剂III的容器中并搅拌均匀(例如室温下搅拌

5‑30min);然后加入(优选为在室温下逐滴加入)催化剂II与N‑羟乙基哌嗪;滴加完成后升温至100‑150℃反应1‑10h(优选为优选为升温至110‑130℃反应3‑8h);TCL监测至反应结束,最后经冷却(优选冷却至室温),静置后析出沉淀,过滤,洗涤(例如采用水洗涤1‑5次),干燥后获得具有结构式(I)所述化合物。

8.根据权利要求5‑7中任一项所述的方法,其特征在于:在步骤101)中,所述5‑氨基噻唑‑2‑甲酸乙酯、二碳酸二叔丁酯、溶剂I、催化剂I加入量的质量比为1:1‑2.5:5‑30:0.1‑

0.2,优选为1:1.2‑1.8:8‑25:0.12‑0.18;和/或在步骤102)中,所述化合物A、混合溶剂、碱加入量的质量比为1:1‑10:0.1‑0.2,优选为

1:3‑8:0.12‑0.18;和/或在步骤103)中,所述化合物B、2‑氯‑6‑甲基苯胺、缩合剂、缚酸剂I加入量的质量比为1:

0.3‑1:0.5‑1.5:0.5‑1.5,优选为1:0.5‑0.8:0.8‑1.2:0.8‑1.2;和/或在步骤104)中,所述化合物C、溶剂II、脱保护剂加入量的质量比为1:3‑12:6‑14,优选为1:5‑10:8‑12;和/或

在步骤201)中,所述化合物D、溶剂I、4,6‑二氯‑2‑甲基嘧啶、缚酸剂II加入量的质量比为1:8‑20:0.8‑1.8:0.3‑1.5,优选为1:10‑15:1‑1.5:0.5‑1;和/或在步骤202)中,所述化合物E、溶剂III、催化剂II、N‑羟乙基哌嗪加入量的质量比为1:

8‑25:0.3‑1.5:1‑3,优选为1:10‑18:0.5‑1.2:1.2‑2.5。

9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于:所述溶剂I为无水四氢呋喃(THF);和/或所述溶剂II为二氯甲烷(DCM);和/或所述溶剂III为正丁醇;和/或

所述混合溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醇按体积比为1:0.8‑1.5组成的混合溶剂;和/或

所述催化剂I为4‑二甲氨基吡啶;和/或所述缩合剂为二氯化磷苯酸酯(PDCP);和/或所述催化剂II为三乙胺;和/或

所述缚酸剂I为N,N‑二异丙基乙胺;和/或所述缚酸剂II为叔丁醇钠;和/或

所述脱保护剂为三氟乙酸。

10.一种如权利要求1所述的含嘧啶‑哌嗪环的5‑氨基噻唑甲酰胺类化合物或根据权利要求2‑9中任一项所述方法制备的含嘧啶‑哌嗪环的5‑氨基噻唑甲酰胺类化合物的用途,其特征在于:将含嘧啶‑哌嗪环的5‑氨基噻唑甲酰胺类化合物用于治疗慢性髓细胞白血病。