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专利号: 2021103183697
申请人: 浙江工业大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2023-12-11
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种布格替尼中间体的合成方法,其特征在于所述布格替尼中间体为2‑甲氧基‑4‑(4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)苯胺(I),其合成方法包括以下步骤:

1)以式(Ⅱ)所示的5‑氟‑2‑硝基苯甲醚与式(Ⅲ)所示的哌啶酮盐酸盐为原料,加入催化剂A、有机溶剂A和碱A,于50~100℃下搅拌反应5~40h;反应结束后,反应液经后处理得到化合物(Ⅳ);

2)将步骤1)所得化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅴ)溶解于有机溶剂B中,加入脱水剂,于25~35℃下反应4‑12h,然后在催化剂B的催化作用下通入氢气,至压力为0.3~1.5MPa下于室温~

80℃搅拌反应10~40h,最后经分离纯化即得到式(Ι)所示的目标产物2‑甲氧基‑4‑(4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)苯胺;

2.如权利要求1所述的一种布格替尼中间体的合成方法,其特征在于步骤1)中,所述碱A为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯、N,N‑二异丙基乙胺中的至少一种,优选为碳酸钾;步骤1)中反应温度为75‑

80℃。

3.如权利要求1所述的一种布格替尼中间体的合成方法,其特征在于步骤1)中,有机溶剂A选自以下一种或几种:四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜、N‑甲基吡咯烷酮、乙腈、水、二甲基亚砜‑水混合溶剂、N,N‑二甲基甲酰胺‑水混合溶剂;所述有机溶剂A优选为体积比1:0.5~2的二甲基亚砜‑水混合溶剂或体积比1:0.5~2的N,N‑二甲基甲酰胺‑水混合溶剂,有机溶剂A的体积用量以式(Ⅱ)所示的5‑氟‑2‑硝基苯甲醚的质量计为3~

15mL/g,优选为5~8mL/g。

4.如权利要求1所述的一种布格替尼中间体的合成方法,其特征在于步骤1)中,催化剂A选自四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、碘化铵中的一种或几种,优选为四丁基溴化铵;所述催化剂A的物质的量是化合物(Ⅱ)的物质的量的5%~50%,优选为10%~20%;步骤1)中,式(Ⅱ)所示的5‑氟‑2‑硝基苯甲醚、式(Ⅲ)所示的哌啶酮盐酸盐、碱A三者的物质的量之比为

1:0.8~1.5:1~3,优选为1:1.1~1.3:2.0~2.2。

5.如权利要求1所述的一种布格替尼中间体的合成方法,其特征在于步骤1)中,反应液经后处理的过程为:反应结束后将反应液冷却至室温,向反应液中倒入冰水,析出黄色固体,过滤,滤饼用水冲洗后得粗品,粗品用正己烷打浆,最后经干燥即得亮黄色固体化合物(Ⅳ)。

6.如权利要求1所述的一种布格替尼中间体的合成方法,其特征在于步骤2)中,所述催化剂B选自Pd/C催化剂或RaneyNi,Pd/C催化剂中Pd的负载量为5%~15%,催化剂B优选为Pd的负载量10%的Pd/C催化剂;所述催化剂B的质量用量为化合物(Ⅳ)质量的0.5%~

10%,优选为3%~5%。

7.如权利要求1所述的一种布格替尼中间体的合成方法,其特征在于步骤2)中,所述有机溶剂B选自以下一种或几种:甲苯、乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃;有机溶剂B优选为四氢呋喃;有机溶剂B的体积用量以化合物(Ⅳ)的质量计为4~15mL/g,优选6‑10mL/g。

8.如权利要求1所述的一种布格替尼中间体的合成方法,其特征在于步骤2)中,通入氢气至压力为0.6~1.0Mpa下反应,反应温度为50‑55℃。

9.如权利要求1所述的一种布格替尼中间体的合成方法,其特征在于步骤2)中,所述脱水剂为分子筛4A、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的至少一种,优选为分子筛4A;所述脱水剂与化合物(Ⅳ)的质量比为1~3:1;所述化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅴ)的物质的量之比为1:1.0~

2.0,优选为1:1.4~1.5。

10.如权利要求1所述的一种布格替尼中间体的合成方法,其特征在于步骤2)中,经分离纯化的步骤为:反应液经过滤除去脱水剂和催化剂B后,滤液减压浓缩回收溶剂,所得粗品经体积比40~60:1的石油醚‑乙酸乙酯混合溶剂重结晶,即得到式(Ι)所示的目标产物2‑甲氧基‑4‑(4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)苯胺。