1.一种N‑Boc‑4‑溴‑1‑甲基‑3‑甲氨基甲基‑5‑氰基‑1H‑吡唑的合成方法，其特征在于以溴代丙酮和草酸二乙酯为起始原料，通过缩合、关环、溴代、氨解、甲基化、脱水、N‑H保护等7步反应，最终合成N‑Boc‑4‑溴‑1‑甲基‑3‑甲氨基甲基‑5‑氰基‑1H‑吡唑，主要反应式如下：

其具体实验操作步骤为：

第一步，缩合反应步骤，溴乙酰丙酮酸乙酯（化合物D1）的合成：在氮气保护下，在三颈瓶中依次加入无水低级脂肪醇作为溶剂、醇钠，在冰盐浴中搅拌均匀；

 然后将溴代丙酮和草酸二乙酯的混合物缓慢滴加到醇钠‑醇反应体系中，保持反应温度在‑10°C  ‑5°C之间，滴加完后，保持该温度反应一定时间，气相色谱中控检测反应进行~

程度，确定反应完成后，反应液倒入冰水中，使用1mol/L盐酸调节至 pH=5，用一定量乙酸乙酯萃取水相2次；合并后的乙酸乙酯有机层，再采用适量水洗涤两次，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩乙酸乙酯，得到溴乙酰丙酮酸乙酯（化合物D1）粗品，黄色粘稠液体，减压精馏纯化，收率42‑48%，气相色谱归一化含量为92‑96%；

第二步，关环反应步骤，3‑溴甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑羧酸乙酯（化合物D2）的合成：在氮气保护下，在配备机械搅拌的三颈瓶中依次加入溶剂低级脂肪醇、前述反应制备的溴乙酰丙酮酸乙酯（化合物D1）、二环己基碳二亚胺（DCC）、少量冰乙酸, 加热回流下，滴加甲肼，滴加完后，继续剧烈搅拌反应一定时间，气相色谱（GC）中控监测反应，反应完后，减压除去溶剂，所得固体用甲苯与水的混合溶剂，搅拌分散，使用1当量盐酸调节pH=5； 分液，有机相依次用碳酸氢钠饱和溶液、蒸馏水洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩溶剂甲苯，得到3‑溴甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑羧酸乙酯（化合物D2）粗品，灰色固体，收率88‑92%，液相色谱归一化含量为90‑97%，可以不进一步纯化，直接用于下一步反应；

第三步，溴代反应步骤，4‑溴‑3‑溴甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑羧酸乙酯（化合物D3）的合成：将3‑溴甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑羧酸乙酯（化合物D2）溶于溶剂，分批加入溴代试剂，在

20 25℃反应；TLC检测反应，待反应结束，加适量水淬灭反应，分液，水层再用一定量溶剂萃~

取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩溶剂，得到4‑溴‑3‑溴甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑羧酸乙酯（化合物D3）粗品，柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1:2）分离纯化，得到浅黄色固体，收率76 83%，液相色谱归一化含量为93 98%；

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第四步，氨解反应步骤，4‑溴‑3‑氨甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺（化合物D4）的合成：将一定量含氨4%的乙醇溶液用冰盐浴冷却到在0 2℃，机械搅拌下，缓慢滴加含4‑溴‑3‑~

溴甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑羧酸乙酯（化合物D3）的乙醇溶液，在0 2°C搅拌5小时，然后升~

温到25°C搅拌10‑20小时；TLC监测，反应结束，减压回收过量的氨，然后减压蒸出大部分乙醇，冷却后，向残余物中加入适量水、氯仿，搅拌溶解，分液，水层再用少量氯仿萃取一次，合并后的氯仿有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩氯仿，得到4‑溴‑3‑氨甲基‑1‑甲基‑

1H‑吡唑‑5‑甲酰胺（化合物D4）粗品，柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1:3）分离纯化，得到近白色固体，收率72 80%，液相色谱归一化含量为94 97%；

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第五步，甲基化反应步骤，4‑溴‑3‑甲氨基甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺（化合物D5）的合成：氮气保护下，将4‑溴‑3‑氨甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺（化合物D4）加入到非质子极性溶剂中，加入无机碱，控制温度0 5°C，滴加甲基化试剂，滴加完后升温到25°C下，反~

应6小时，反应结束后，将反应液倒入适量水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并后的乙酸乙酯有机层，再用一定量水洗涤两次，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩乙酸乙酯，真空干燥除尽残余溶剂，得到4‑溴‑3‑甲氨基甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺（化合物D5）粗品，灰色固体，收率78 88%，液相色谱归一化含量为93 95%，不需要进一步纯化，可以直接用于下一步~ ~

反应；

第六步，脱水反应步骤，4‑溴‑1‑甲基‑3‑甲氨基甲基‑5‑氰基‑1H‑吡唑（化合物D6）的合成：氮气保护条件下，在配备酸性气体吸收装置、机械搅拌的三颈瓶中，依次加入乙腈、4‑溴‑3‑甲氨基甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺（化合物D5），升温到65 70°C，缓慢加入脱水~

试剂，加完后升温到80°C反应6‑12小时；TLC监测反应完成后，冷却至室温后，将反应混合物缓慢滴加到一定量冰水混合物中，滴加过程中保持内温不超过35°C，滴加完后，向所得混合物中补加一定量水，将混合物冷却到5°C，搅拌1小时，静置，过滤得到4‑溴‑1‑甲基‑3‑甲氨基甲基‑5‑氰基‑1H‑吡唑（化合物D6）粗品，近白色固体，柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=

1:2）分离纯化，得到白色固体，收率68 75%，液相色谱归一化含量为96‑99%；

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第七步，N‑H保护反应步骤，N‑Boc‑4‑溴‑1‑甲基‑3‑甲氨基甲基‑5‑氰基‑1H‑吡唑（化合物1）的合成：氮气保护下，将4‑溴‑1‑甲基‑3‑甲氨基甲基‑5‑氰基‑1H‑吡唑（化合物D6）加入到一定体积 二氯甲烷中，控制温度20‑25°C，滴加(Boc)2O，滴加完后升温到30‑35°C下反应，反应结束，减压蒸馏回收二氯甲烷、过量的(Boc)2O、新产生的叔丁醇，得到化合物1粗品，进一步采用柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1/4）分离纯化，得到白色固体收率92‑

96%，液相色谱归一化含量为97‑99%。

2.权利要求1所述合成方法中，其特征是：3‑溴甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑羧酸乙酯的合成：以溴乙酰丙酮酸乙酯和甲肼为主要原料，在二环己基碳二亚胺及少量冰乙酸存在下进行3‑溴甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑羧酸乙酯的合成。

3.权利要求1所述合成方法中，其特征是所述缩合反应步骤中，无水低级脂肪醇可以为乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等中一种；醇钠可以为乙醇钠、甲醇钠、正丙醇钠等中的一种；溴代丙酮、草酸二乙酯物料摩尔比为1:1.5 1.5:1，最佳比例1:1.05 1.05:1；醇钠、溴~ ~

代丙酮料摩尔比为3:1 0.9:1，最佳比例2:1 1.5:1。

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4.权利要求1所述合成方法中，其特征是所述关环反应步骤中，低级脂肪醇可以为乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等中一种；溴乙酰丙酮酸乙酯与甲肼物料摩尔比为1:3 1:0.9，最佳比例1:1.5 1:1.05；反应在冰乙酸提供的酸性条件下；反应在在脱水剂~ ~

二环己基碳二亚胺（DCC）存在条件下进行。

5.权利要求1所述合成方法中，其特征是所述溴代反应步骤中，溴代反应溶剂可以为三氯甲烷、二氯甲烷、环己烷、正己烷等中一种；溴代试剂可以为NBS、二溴海因、液溴等中一种；3‑溴甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑羧酸乙酯与溴代试剂物料摩尔比为1:0.9 1:3，最佳比例~

1:1 1:1.4。

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6.权利要求1所述实验操作步骤中，其特征是所述甲基化反应步骤中，非质子极性溶剂可以为N,N‑二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）、环丁砜、N‑甲基吡咯烷酮（NMP）、N,N‑二甲基乙酰胺（DMA）等非质子极性溶剂等中一种；无机碱可以为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等中一种；甲基化试剂可以为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯等中一种；4‑溴‑3‑氨甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺与甲基化试剂物料摩尔比为1:1.1 1:1.5。

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7.权利要求1所述实验操作步骤中，其特征是所述所述脱水反应步骤中，脱水试剂为POCl3、P2O5中一种；所述脱水反应步骤中，4‑溴‑3‑甲氨基甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺与脱水试剂物料摩尔比为1:2 1:10。

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